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金美玲教授：2021年度哮喘领域研究进展回顾( 二 )


近年来 ， 哮喘表型的分类已逐渐向哮喘内型发展 ， 例如T2型（Type 2-high/Type 2 ， 以嗜酸性粒细胞为主）和非T2型（Type 2-low/Non Type 2 ， 非嗜酸性 ， 有时是嗜中性粒细胞和代谢性）哮喘 。与此同时 ， 对于哮喘机制的研究也取得重大突破 ， 特别在T2免疫通路方面 。2021年3月 ， Hamida Hammad等人在Cell上在线发表题为‘The basic immunology of asthma’ 的综述文章 ， 该综述讨论了各特定免疫通路中的基础研究和临床研究 ， 首次系统回顾了各种哮喘内型的免疫学基础 。T2型哮喘患者的2型T辅助（Th2）记忆淋巴细胞在致敏后再次被树突状细胞（DC细胞 ， 属于抗原递呈细胞）刺激 ， 释放2型细胞因子—IL-4、IL-13、IL-5 。在暴露于刺激物（过敏原、污染物和病毒）后 ， 支气管上皮细胞（BEC）释放白细胞介素（IL）-33、IL-25和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP） ， 进而介导2型固有淋巴细胞（ILC2）激活和2型细胞因子的释放 。Th2和ILC2细胞有许多共同特征 ， 例如细胞因子受体、转录因子GATA3和CRTH2（Th2细胞表达的趋化因子受体）的表达 。IL-5驱动气道嗜酸性粒细胞的发育和活化 。IL-13驱动气道上皮细胞中iNOS（诱导型一氧化氮合酶）的产生、杯状细胞化生和气道高反应性 。IL-4促进IgE合成并通过作用于IL-4R ， 诱导血管细胞黏附分子（VCAM-1）和细胞间黏附分子（ICAM-1） ， 使血管壁为嗜酸性粒细胞外渗做好准备 。4.肺功能研究进展
哮喘是一种高度节律性的疾病 ， 哮喘的气流受限及肺通气功能存在明显的昼夜变化 ， 但临床上很少采用标准化的检测时间 ， 使用固定切点值也导致了诊断结果的准确性受限 。
Wang R等研究者总结了哮喘中昼夜节律的生物学机制 ， 从第四维度—时间来分析哮喘诊断中的数据 。健康人的FEV1平均昼夜节律变化为70ml ， 在哮喘患者中 ， 该幅度可能增加一倍以上 。与白天相比 ， 哮喘患者夜间PEF和FEV1降低 ， 气道炎症和气流阻塞在04：00到达峰值 。PEF夜间大幅下降的患者白天气流阻塞和气道高反应性（BHR）也会增加 。与稳定期哮喘患者相比 ， 非稳定期哮喘患者的PEF昼夜变化幅度可增加4倍 ， 表明肺功能夜间下降是哮喘控制的重要客观标志 。此外 ， 即使在充分治疗并控制良好的哮喘患者中 ， 气道可逆性的昼夜变化仍非常显著 ， 超过一半的稳定期哮喘儿童的BDR存在昼夜变化 。支气管扩张剂反应的峰值发生在02：00至04：00之间 ， 与16：00相比 ， 晨起和夜间的支气管扩张程度更大 。了解患者的疾病时间表和症状触发因素 ， 结合检测的时间点 ， 可以提高检测结果解读的准确性 。
Edgar等研究者将基于波动的聚类（FBC）新方法用于在1年内记录134名患有轻、中、重度哮喘或COPD的成年人每天两次FEV1测量值 。独立于临床诊断 ， FBC按照肺功能波动模式的差异将患者分为4个集群 ， 其中一组气道重塑（骨连接素）和细胞衰老（纤溶酶原激活物抑制剂-1）相关的生物标志物水平显著升高 ， 并伴有气道可逆性丧失 ， 肺过度充气和弥散能力下降 ， 同时2型炎症标志物（血嗜酸性粒细胞和骨膜素）的水平没有差异 。提示了基于FBC表型分析可以提供临床另一个角度的信息 ， 指导更精准的治疗 。5.生物靶向药物研究进展
近几年 ， 生物靶向药物的品类和应用不断增加 ， 改变了重度哮喘的管理方式 ， 也明显改善了重度哮喘的预后 。对于特定人群的生物靶向药物可减少该人群哮喘发作和对口服糖皮质激素（OCS）的依赖 ， 并改善肺功能和生活质量 。但是 ， 由于缺乏头对头的研究 ， 生物靶向药物的选择往往是间接的荟萃分析推断出的结果 ， 不同的分析结论并不一致 。因此 ， 英国学者基于靶向药物的逻辑算法回应了目前临床遇到的两个关键问题 ， 首先 ， 哪些临床特征有助于对患者进行分层并指导生物制剂的初步选择 ， 其次 ， 应该何时开始评估反应性？研究者认为对于符合多种生物制剂适应证的患者 ， 医生应与患者共同决策 ， 并尽可能考虑患者的合并症及其他相关影响因素 。建议在治疗开始后的4~6个月评估生物靶向药物的治疗反应 。关于生物靶向药物另一个现实问题是 ， 药物高昂的成本带来了药物可及性和可持续性的挑战 。因此 ， 临床上开展了许多生物靶向药物的真实世界和健康经济学研究来为更广泛更精准的应用建立科学的依据 。01抗IL-5

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