科学探索|从发表论文到斩获诺奖，他们只用了8年( 三 ) 从发表论文到斩获诺奖，他们

“早期的许多临床试验非常不明智，许多人为了抢第一才做临床试验，”斯坦福大学的基因疗法专家Mark Kay说道：“大部分尚具有理性，同时还了解这一领域的人，都知道这些试验不会成功。”
从一开始就被埋下的灾难种子，很快就结出了恶果。不久后，一些研究中的RNAi疗法在人体里展现出了意料之外，却又在情理之中的危险副作用。由于无法递送到人体内的正确细胞，这些疗法要么没有效果，要么反而对人体有害。

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整个RNAi领域瞬间跌入到了谷底，包括罗氏、辉瑞、默沙东在内的诸多生物医药公司纷纷决定退场。2014年，默沙东将旗下的RNAi技术公司Sirna公司折价出售。而购买它的，则是一家名为Alnylam的生物技术公司。
浴火重生
Alnylam成立于2002年，恰好位于RNAi从科学突破（1998年）到摘获诺贝尔奖（2006）的中点。它的名字有些难念，背后却有着有趣的故事——它由“Alnilam”一词衍生而来，中文名是“参宿二”，指的是夜空中距离我们2000光年外的猎户座腰带中点。
如同漫天群星一般，在10多年前，到处都能看到研发RNAi技术的新锐公司，Alnylam看起来与它们没有什么不同。但在RNAi疗法跌入低谷时，Alnylam却是少数留存下来的幸运儿。这并不代表它未曾经历过阵痛。在Alnylam的公司官网上写道，其成立早期也曾遇到过许多挑战：合作伙伴的离去、外界对于技术的丧失信心，都给Alnylam带来了不小的打击。只有在公司内部，才能看到将RNAi疗法变成现实的信念与乐观。

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当然，无数案例证明，仅凭信念与乐观是不够的。真正推动Alnylam向前进展的，是其在RNAi疗法的“至暗时刻”发明的一项关键技术。2010年，这家公司发表了一篇足以影响整个RNAi疗法领域的论文——他们发现，利用基于配体的技术，人们终于能对RNAi疗法进行靶向递送。横亘在科学家们前进道路上的最大阻碍被移除了。在他们面前，是通往首款RNAi疗法的康庄大道。
找到解决问题的关键后，Alnylam迅速建立起了一系列研发管线，针对多种罕见的遗传疾病。其中，其领先的RNAi疗法patisiran所治疗的是一种叫做hATTR淀粉样变性的疾病。这种疾病的根源在于编码甲状腺素运载蛋白的基因发生突变，导致淀粉样蛋白质在人体内的异常积累，对器官和组织造成损伤。这是一种严重而致命的罕见病，患者从症状发作起，预期寿命只有2年-15年。
而patisiran则能发挥RNAi对基因的“沉默”效果。通过抑制特定mRNA的表达，这款疗法能有效阻止变异甲状腺素运载蛋白的生成，清除组织里的淀粉样蛋白沉积，恢复组织功能。
2017年9月，Alnylam与其合作伙伴赛诺菲一道，公布了patisiran在3期临床试验中的积极顶线结果。研究表明，这款新药抵达了主要临床终点，以及所有的次要临床终点。在18个月的节点上，与安慰剂相比，patisiran显著减少了患者的神经学病变，提高了他们的生活质量。

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2个月后，Alnylam递交了滚动上市申请，以缩短上市所需要的时间。美国FDA也同样授予patisiran突破性疗法认定和孤儿药资格，加速它的问世。2018年，随着FDA的正式批准，人类终于迎来了首款RNAi疗法的获批。
后记
熟悉新药研发的读者朋友都知道，一项突破性的发现，哪怕是自带诺贝尔奖的光环，也未必能带来一款新疗法。即便最终能从实验室出发，来到患者的病床前，这些新疗法也往往会经历漫长的研发之旅。过去的单克隆抗体是这样的例子，如今的RNAi疗法也是这样的例子。