科学探索|从发表论文到斩获诺奖，他们只用了8年( 二 ) 从发表论文到斩获诺奖，他们

有趣的是，当他们将mRNA与反义RNA一同注射进线虫体内后，这些小虫子展现出了奇特的抽搐动作，就好像它们缺乏这种关键的肌肉蛋白一样。这是为什么呢？
研究人员们发现，这是因为mRNA和能够与之互补的反义RNA能形成双链RNA结构，而这正是关键所在。Fire与Mello后续又做了一系列研究，注射了许多针对不同基因的双链RNA，每一个实验都清晰地表明，双链RNA能影响到相应基因的表达，就好像这个基因被“沉默”了一样。因此，这些基因无法生产出所编码的蛋白质。

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1998年，两名科学家将他们的发现发表在了《自然》杂志上。这一发现能简洁、清楚地回答过去许多令人困惑，甚至是互相矛盾的实验结果，也立刻引起了研究领域的重视。
希望之旅
Fire和Mello指出，只有注射与基因序列一致，或是高度接近的双链RNA，才能有效地对基因产生沉默。这原本可能是生物体的抗病毒机制，却在演化的长河中被用做调控自身基因的手段。
在接下来的几年里，科学家们对RNAi的机制做了更详细的阐述——原来双链RNA会结合一个叫做Dicer的蛋白复合体，然后被它切成碎片。另一个叫做RISC的蛋白复合体会结合这些双链RNA碎片，去掉其中的一条链，然后使用另一条链去检测细胞里的其它mRNA 。一旦检测到与之互补的mRNA，就会对其进行剪切，使之降解。基因传递出去的遗传信息就是这样被沉默的。
机制的阐明让我们能够用极为简便的方法，对生物的基因进行调控。科学家们开始使用双链RNA分子，来沉默特定的基因，从而研究它们的功能。在生物学和生物医药领域的基础研究上，它得到了极为广泛的应用，加速了科学的发展。

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▲RNAi的作用机制，让人们看到了实际应用的潜力（图片来源：Copyright ? The Nobel Committee for Physiology or Medicine 。Illustration： Annika Rohl）
更重要的是，它让我们看到了通过“基因沉默”治疗疾病的希望。正如诺贝尔奖官方新闻稿中所说的那样，“RNAi已经在基础科研中得到了广泛的应用，能用以研究基因的功能。它还有望在未来带来全新的疗法。”
“我相信这个技术会在未来的10年里，在抗癌疗法领域得到非常广泛的应用。”时任冷泉港实验室主席，美国科学院院士Bruce Stillman大胆猜测。
一盆冷水
人们的乐观并不是没有理由：在诺贝尔奖颁发RNAi技术的5年前，我们就完成了人类基因组草图的测序工作。许多研究人员早就开始在哺乳动物细胞里尝试应用RNAi，生物技术公司如雨后春笋般相继问世，争当第一款RNAi新药的发明人。
这背后的逻辑也很容易理解。许多疾病是由于致病蛋白的出现所导致，而常规小分子药物的作用机理，正是结合这些蛋白，抑制其功能。使用RNAi技术则有望抑制它们的表达，将这些致病蛋白扼杀在萌芽之中。由于双链RNA非常容易合成，倘若这一治疗思路能够成功，人们就不再需要繁琐的药物筛选工作，还能规避致病蛋白的“无成药性”难题。因此，生物医药行业对RNAi疗法有着极为高涨的研发热情，一些知名医药公司也开始涉足其中。整个领域充满了热火朝天的干劲，首款RNAi疗法的问世似乎就在眼前。
但在激情褪去后，问题才逐渐浮现出来。其中，研究人员们无法解决的一大难题，在于如何仅在需要的细胞里启动RNAi的流程。更糟糕的是，在泛起的泡沫中，许多人误将高估值当作是成功的保障，一系列疗法仅仅在实验室中做了初步的验证，就匆忙地进入到人体试验。