肿瘤精准治疗的挑战与未来( 五 )
优化药物的使用
为了最大限 度地发挥基因组驱动肿瘤学的优势 ， 必须优化现有疗法的使用 。合理的治疗顺序和开发协同和可耐受的组合 ， 在患者治疗过程中最适当的时间给予新的治疗可能会提高疗效 。
尽早应用以减少耐药性
新的治疗方法通常是在那些从现有标准治疗中获得最大利益的疾病患者身上进行测试 。然而 ， 使用EGFR和ALK抑制剂的经验表明 ， 在出现耐药性之前 ， 尽早应用我们最好的药物可能会改善疗效 。使用第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（ TKIs ）治疗的EGFR突变NSCLC患者中 ， 超过50%获得EGFR T790M突变 。Osimertinib是为了克服T790M突变而开发的 ， 最初是在先前TKIs进展的患者中进行的 。然 而 ， 最近的证据表明 ， 与第一代EGFR TKIs治疗的患者相比 ， 当患者接受osimertinib作为一线治疗时 ， 有效地防止T790M介导的耐药 ， 总生存率显著增加 。因此 ， 药物开发模式应该鼓励对下一代抑制剂进行早期患者测试 。
辅助和新辅助治疗
大多数精准治疗是针对复发或转移性癌症患者的 ， 这类患者的目标往往是延长生命 ， 并不指望治愈 。而恰恰相反 ， 精准治疗的最大机会可能是早期疾病患者 ， 有效的治疗有可能提高治愈率 。在HER2阳性乳腺癌患者中 ， 在化疗中加入HER2单克隆抗体曲妥珠单抗可显著提高10年生存率 。辅助靶向治疗也是3期BRAF V600E突变黑色素瘤和KIT表达胃肠道间质瘤患者的标准治疗 ， 基于3期试验已证明了无病生存期的益处 。对于具有高应答率的靶向治疗 ， 新辅助治疗可用于将不能切除的肿瘤转化为可手术切除的疾病 ， 从而提供治愈的机会 。例如 ， 尽管larotrectinib被开发用于对标准治疗无反应的晚期TRK融合阳性癌症 ， 但新辅助larotrectinib已成功用于儿童肉瘤患者以缩小肿瘤并允许完全切除 。虽然需要进一步的研究来确定这种新辅助方法的应用场合 ， 但很明显 ， 早期使用有效药物可能会显著改善一部分患者的预后 。
联合治疗
联合治疗可用于提高疗效、降低毒性和/或防止耐药性的出现 。在BRAF V600突变型黑色素瘤中 ， 与BRAF单独抑制相比 ， BRAF和MEK联合抑制可延长生存期并降低皮肤毒性 。除了预防原发性耐药外 ， 合理的组合可以有效治疗继发性耐药 。随着进展后活检变得越来越普遍 ， 越来越多的报道出现了脱靶耐药性 。当获得性改变本身具有靶向性时 ， 测序数据为同时针对主要和获得性驱动因素的合理治疗组合提供了机会 。例如 ， 在TATTON临床试验中 ， 对获得性MET扩增的EGFR突变NSCLC患者联合应用osimertinib和MET抑制剂savolitinib治疗 。Savolitinib能够恢复对osimertinib的敏感性 。小结 肿瘤的分子特征分析已经使我们能够开发出成功的靶向治疗 ， 造福了无数的患者 。然而 ， 分子定向研究也强调了预测哪些患者可能对治疗作出反应的复杂性 ， 此外 ， 许多基因组驱动因素仍然“不可成药” ， 或由于目前治疗的耐受性而无法有效地靶向 。因此 ， 我们必须从以前的成功和失败中吸取教训 ， 以优化药物设计 ， 开发创新的新治疗方法 ， 并且持续改进患者与治疗的匹配方式 ， 实现更有效的精准靶向治疗 ， 开创肿瘤精准治疗的新时代 。
参考文献：
1. Towards a more precise future for oncology. Cancer Cell. 2020 Apr 13; 37(4): 431–442. 2. Blueprint for cancer research:Critical gaps and opportunities. CA Cancer J Clin. 2020 Dec 16
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【肿瘤精准治疗的挑战与未来】来源：健康界
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