肿瘤精准治疗的挑战与未来( 二 )
差距与挑战
尽管在病人管理方面取得了重大进展 ， 但精准医学仍然面临着巨大的挑战 ， 因为目前只有有限的一系列药物被批准用于治疗与特定基因突变相关的癌症 。许多突变与多种癌症的临床相关性尚不清楚 。与所有癌症相关的研究最多的靶点之一是Ras癌蛋白 ， 在大约三分之一的癌症中可以发现RAS的激活突变 ， 因此RAS抑制剂在许多治疗方案中具有广泛的用途 。Ras在关键信号转导途径中起着二元开关的作用 ， 结合GTP进行酶水解和信号传递 。然而由于RAS是一种无特征、近乎球形的结构 ， 无明显的结合位点 ， 很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物 ， 长期以来几乎无法攻克 ， 成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词 。然而最近的sotorasib（ AMG 510 ）的获批带来了希望 。第二类被认为是不 可成药的治疗靶点是转录因子 ， 它可能代表了目前已确认的癌基因库的近20% ， 并且在儿童癌症中特别重要 。由于蛋白质和核酸之间较大的相互作用表面 ， 转录因子很难直接通过小分子靶向 。最近 ， 通过选择性降解或表观遗传下调来抑制转录因子的方法 ， 给我们带来了一些令人兴奋的结果 。个性化免疫治疗的研究挑战特别包括识别强肿瘤抗原和新抗原 ， 增强T细胞在肿瘤中 的浸润 ， 对主要组织相容性表达的变化作出反应 ， 以及对抗T细胞免疫抑制 。也许最直接的挑战是找到更可靠的临床生物标志物来预测免疫治疗的反应和指导治疗决定 。肿瘤内的癌细胞高度异质性 ， 这对在癌症治疗后实现持久反应提出了挑战 。对于免疫治疗来说 ， 持久性和获得性耐药仍然是相对未知的领域 ， 反映肿瘤内突变整体的抗原呈递仍然是难以捉摸的 。了解如何最好地将靶向药物与化疗、放疗、手术和免疫治疗相结合 ， 有望帮助克服耐药性问题 ， 并产生更持久的反应 。为了充分验证联合治疗的安全性和有效性 ， 需要相当的临床试验 。然而不幸的是 ， 只有小于2%的成人癌症患者参加了激活的临床试验 。此外 ， 对药物临床试验的分析表明 ， 失败的主要原因通常是对预期目标或目标人群缺乏足够的疗效 。最近对第3阶段临床试验的分析表明 ， 57%的失败是因为疗效不足 ， 而只有17%的失败是因为毒性 。目前 ， 人工智能正在改变游戏规则 ， 这项技术有可能可靠地预测哪些患者将对哪种治疗做出反应以及持续多久 。人工智能的使用对于理解精准医学的最佳应用是至关重要的 。大数据共享是实现癌症早期诊断和准确决策的关键 ， 是实现癌症精确医学的关键步骤 。生物信息学和大数据集的使用将继续产生对药物疗效和基因组学交叉点的洞察 ， 并将推动有效治疗的优化 。
优化药物开发
目前 ， 基于 精准肿瘤学的新一代疗法有助于阐明最佳分子靶向药物的许多关键特性 。其中最重要的因素包括治疗指数、靶向选择性和耐药性 。
治疗指数
一个良好的治疗窗口以允许最佳剂量 ， 是治疗成功的关键 。治疗指数是药物选择性、靶点特征和脱靶毒性综合考量的结果 。例如 ， EGFR抑制剂的治疗窗口因靶向激活突变与野生型EGFR的选择性不同而有所不同 。许多对一代和第二代EGFR抑制剂（ 如erlotinib、gefitinib和afatinib ）反应良好的患者 ， 都有L858R突变和外显子19缺失 ， 这些缺失增加了受体二聚并降低ATP结合 ， 与野生型EGFR相比 ， 抑制剂的亲和力增强 。相比之下 ， 这些药物在EGFR外显子20插入中具有较差的治疗指数 ， 因为对外显子20突变体的抑制作用不如对野生型EGFR的抑制 ， 限制了这类药物的耐受性 。
靶标选择性针对靶标的选择性可以降低脱靶毒性 ， 并允许更有效的药物活性 ， 从而提高疗效 。
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