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专家揭示白三烯受体激活“奥秘”,为抗炎新药研发提供依据

本文转自：科普中国
作为花生四烯酸代谢途径产生的一种重要炎症因子 ， 白三烯在体内具有十分重要的生理作用 ， 参与多种生理病理反应 。近日 ， 由哈尔滨工业大学生命科学中心何元政教授及课题组成员王娜等人完成的一篇学术论文“白三烯B4受体1激活的结构基础” ， 在线发表于国际权威的《自然通讯》上 。此项研究利用冷冻电镜技术确定了白三烯受体复合物结构 ， 揭示了白三烯配体如何激活白三烯受体1的“奥秘” 。专家评价指出 ， 这一成果为今后抗炎、抗过敏新药的研制提供了重要依据 。
专家揭示白三烯受体激活“奥秘”,为抗炎新药研发提供依据
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白三烯-白三烯受体-Gαi三元复合物结构图
【专家揭示白三烯受体激活“奥秘”,为抗炎新药研发提供依据】呼吸系统疾病是一种常见病、多发病 ， 发病诱因大多由大气污染、吸烟和人口老龄化等因素所致 。在生物体内 ， 白三烯主要通过作用于白三烯受体而发挥其生理功能 ， 参予炎症反应和免疫反应 ， 并与哮喘等呼吸系统疾病有密切关系 。专家解释 ， 白三烯受体是在细胞膜上表达的一种G蛋白偶联受体蛋白 ， 包括两种不同亚型的受体蛋白 。其中内源性白三烯配体与白三烯受体1亲和力非常高 ， 因而普遍认为白三烯生理机制主要是通过G蛋白i亚型实现的 。当白三烯受体1被内源性白三烯配体激活后 ， 可触发下游的炎症、过敏及免疫反应 。然而近年来在针对研发白三烯的新抗炎药物上始终裹足不前 ， 其症结所在正是缺乏激活的白三烯受体的“结构图”作为设计参照 。
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白三烯受体结合三种配体结构图
为解决上述难题 ， 何元政教授带领课题组利用冷冻电镜技术解析了白三烯受体1与G蛋白结合的激活结构 ， 分辨率达到2.91埃 。借助分子动力学模拟、对接和定点诱变等技术 ， 课题组发现白三烯与受体的结合是通过一个由水分子和受体口袋中关键极性残基形成的氢键网络完成的；课题组同时揭示了受体激活的关键机制是经由受体内的关键残基间相对于受体内核方向的移动 ， 从而关闭了离子进入受体内部的可能 ， 继而解锁了以前锁死受体的离子锁 ， 最终激活了受体 。
此外 ， 研究人员还锁定了一个在穿膜螺旋3和穿模螺旋4 之间的崭新的旁构配体结合位点 ， 并且通过质谱鉴定发现磷脂酰肌醇为结合在该位点的旁构配体 ， 这也是国内外首次报道磷脂酰肌醇为G蛋白偶联受体的旁构配体 ， 由此为开发、设计新的旁构配体夯实了理论基础 。与此同时 ， 进一步的研究还表明 ， 白三烯受体1的配体结合口袋直接对胞外区的亲水环境开放 ， 推测这可能是导致目前白三烯靶向药物缺乏专一性和有效性的内在原因 。
专家评价指出 ， 白三烯受体1∕Gi蛋白复合物的结构解析 ， 深刻阐释了白三烯受体蛋白被激活的机理 ， 为未来设计抗白三烯药物的合成开辟了一条新路 。
哈尔滨工业大学生命科学中心何元政研究员为论文的通讯作者 ， 博士生王娜为第一作者 。

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