科学探索|困在时间里｜寻找阿尔茨海默的基因变异拼图困在时间里

·和常见基因变异相比，罕见变异与增加或降低阿尔茨海默病风险有更强的关联，从而为了解阿尔茨海默病的潜在生物学机制打开了一扇窗，并为新的疗法铺平道路。
·阿尔茨海默病基因研究先驱鲁道夫·坦齐曾说到，罕见变异在人群中的发生频率低于1%，却占个体基因组变异的77%，仅使用全基因组关联研究（GWAS）可能会错过疾病的大部分遗传景观。

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时隔百年，与探究阿尔茨海默病理机制密切相关的两位女性。
逃离阿尔茨海默病的命运
1906年，55岁的奥古斯特·德特女士（Auguste Deter）去世，德国精神病学家阿尔茨海默（Alois Alzheimer）解剖了她已经萎缩的大脑，发现其中渗透有微小的斑块，还有奇怪的缠结标记神经元的死亡，足以将她的疾病与其他的痴呆症区分开来。它们被后世命名为β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白，成为阿尔茨海默病的独特标志物。
一百多年后，哥伦比亚安蒂奥基亚的艾丽娅（Aliria Rosa Piedrahita de Villegas）被研究人员称作“我们时代的奥古斯特” 。她所在的大家庭拥有一种罕见的遗传性基因突变，几乎可以确保她在40岁左右就会罹患早发性阿尔茨海默病。然而，直到72岁，她才出现轻微的症状。2020年11月，她因黑色素瘤去世，享年77岁，离开前几个月仍记得家人和朋友、自己做饭和洗澡，并且可以毫不费力地记住“神经科学”和“冠状病毒”之类的名词。
艾丽娅究竟如何逃过了被阿尔茨海默病“诅咒”的命运，长久吸引着科学家的目光。此前他们已经通过脑核成像技术发现，她的大脑里含有大量Aβ，却没有多少tau蛋白，在普通患者中，两者往往先后出现和累加。艾丽娅的独特之处在于，她除了具有家族遗传的致病基因突变PSEN1 E280A之外，她还有一个极其罕见的基因突变——APOE3 Christchurch，且是来自父母双方的纯合子（其他人只有来自父母一方的一个基因突变拷贝）。
在APOE的3个等位基因中，APOE4被公认为阿尔茨海默病的最强风险基因，APOE2则是保护基因，而APOE3则没有特别的影响。但艾丽娅的病例显示，基因之间存在相互作用，一种罕见突变可能对抗另一种。

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艾丽娅的脑部影像显示，β淀粉样蛋白与tau蛋白似乎“断绝关系” 。
艾丽娅给世界留下了一个珍贵的礼物：她的大脑。借助单细胞 RNA 测序，研究人员得以揭示特定基因在脑细胞中的表达方式。最近的研究发现，她的tau蛋白病理发展，在很大程度上“放过”了对判断和其他执行功能很重要的额叶皮质，以及对记忆和学习很重要的海马体，转而涉及了枕叶皮层，即控制视觉感知的头部后部大脑区域。枕叶皮质是唯一表现出典型阿尔茨海默症特征的主要大脑区域，例如称为小胶质细胞的保护性脑细胞的慢性炎症，和降低的APOE表达水平。【1】
还有一种罕见的APOE3变体APOE3-Jacksonville，也可以降低一个人患阿尔茨海默病的风险。自2014年被报道以来，直到去年科学家才揭示它背后的潜在机制是减少APOE的自聚集，这与促进胆固醇排出和增强的脂质结合能力有关，可以降低淀粉样蛋白负荷和相关毒性，促进大脑的修复和健康老化。【2】
“对阿尔茨海默病和认知衰退有抵抗力的患者，正在引领我们对阿尔茨海默病病理生理学理解的一场革命，并为新的、受患者启发的疗法铺平道路。”麻省总医院多文化阿尔茨海默症预防项目（MAPP）主任、哈佛医学院精神病学副教授亚基尔·基罗斯（Yakeel T. Quiroz）参与领导了APOE3 Christchurch的研究。她认为，APOE3-Jacksonville与硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的相互作用受损，可能是与认知症风险降低相关的 APOE 变体（包括 APOE3-Christchurch 和 APOE2）的共同特征，需要进一步研究。