科学探索|困在时间里｜寻找阿尔茨海默的基因变异拼图( 三 ) 困在时间里

罕见基因变异能告诉我们什么
寻找阿尔茨海默罕见功能基因变异的研究通常分为三类：一是在已知关联基因中寻找罕见功能变异，例如错义突变、插入/缺失、剪接变体、移码和早期终止密码子等；二是系统运用全基因组测序 (WGS) 和基于全外显子组测序 (WES) 数据，来识别罕见的功能变异；三是在新的假设驱动阿尔茨海默病的候选基因中，寻找罕见功能基因变异。一些罕见的基因变异簇还可以识别疾病相关的新基因，或表明已知疾病相关蛋白的哪个域可能出现故障。
今年4月，俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学的研究团队，从大约5500个阿尔茨海默病例和 5000个阿尔茨海默测序项目（ADSP）对照的WES数据着手，在近21000个基因中识别出超过160万个罕见变异。再将这些变异映射到蛋白质数据库中的6000多种蛋白质结构，以及人工智能 AlphaFold 推定的近 17500 个蛋白质结构上，发现只有少数相应基因具有统计显著性的罕见基因变异簇。
随后再在一个ADSP WES独立队列中搜索这些基因变异热点，最后锁定了三个基因：除了已知的TREM2和 SORL1，还有一个全新的基因EXOC3L4 。它表达一种过去知之甚少的蛋白质，预计是外囊复合物的一个组成部分，参与囊泡运输和胞吐作用。
在这项研究的分析中，这三个基因的突变数分别达到33、56和68个。在阿尔茨海默病例中，有15个EXOC3L4变体落入 C 端 Sec6 域。【6】此前研究显示，该领域内的罕见变异与阿尔茨海默病的皮质葡萄糖代谢有关。
“这项研究提出的评估罕见错义变异同时考虑其在蛋白质中的空间分布的统计方法，在阿尔茨海默病研究领域是新颖的，特别有助于聚合在空间上聚集在一起的单例。”扬·勒·根评价，这为未来的药物开发提供了信息，即应该针对蛋白质的哪个结构域会对疾病产生影响。
“目前大约有100种阿尔茨海默相关的基因变异已经被确认，其中大约一半是保护性的，一半是危险因素，其中大多数还没有被确认的功能。”坦齐认为，接下来的问题是如何评估个体的风险，许多团队正在开发多基因风险评分，“一个好的多基因风险评分，不依赖于单个基因和基因功能，而是基于基因组单个片段的遗传模式。”
“识别已确立和新的候选阿尔茨海默基因中的罕见功能变异，有望加速阿尔茨海默病遗传数据转化为有意义的生物学数据，并更好地理解阿尔茨海默病，以及如何治疗这种毁灭性的疾病。”坦齐说。