科学探索|困在时间里｜寻找阿尔茨海默的基因变异拼图( 二 ) 困在时间里

进入基因组“暗物质”研究
早期发现的阿尔茨海默病基因，如导致早发性阿尔茨海默病的APP、PSEN1、PSEN2，和晚发性阿尔茨海默病的主要风险基因AOPE，都与加速淀粉样蛋白沉积有关。2008年，阿尔茨海默病基因研究先驱鲁道夫·坦齐（Rudolph Tanzi）的实验室，首次发现与神经炎症相关的阿尔茨海默基因CD33，它携带着小胶质细胞上受体的遗传密码。
小胶质细胞通常充当大脑的管家之一，清除神经碎片，包括斑块和缠结。5年后，坦齐和他的同事们研究发现，CD33影响小胶质细胞的活动：当该基因高度表达时，小胶质细胞会从管家转变为神经元杀手，从而引发神经炎症。此后，与CD33具有相反作用的另一个阿尔茨海默基因TREM2也被发现，它可以关闭小胶质细胞促进神经炎症的能力。
这或许能够与部分特殊病例相印证：他们在尸检中被发现脑部有大量淀粉样斑块和神经元纤维缠结，却始终没有出现阿尔茨海默病症状，原因就在于他们没有神经炎症。用坦齐的比喻来说，感染点燃了淀粉样蛋白病变的火柴，随着蛋白积累，杀死神经元，引发神经炎症，随后才蔓延为脑内的“丛林大火” 。

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鲁道夫·坦齐在线上演讲中，介绍神经炎症在阿尔茨海默发病机制中的重要性。
今年4月，一项迄今为止最大规模、涉及10万患者和60万健康人的全基因组关联研究结果出炉。在识别出的75个与阿尔茨海默有关的基因组区域中，新发现了42种阿尔茨海默基因，同样将阿尔茨海默病与大脑免疫系统受损联系了起来。【3】
“创建一个广泛的阿尔茨海默病风险基因列表，就像一个大型拼图过程，这项工作虽然没有为我们提供完整的画面，但给出了宝贵的框架。当然，它也告诉我们阿尔茨海默症有多么复杂，多种不同机制影响着疾病发展。”英国阿尔茨海默症研究中心的研究主任苏珊·科尔哈斯（Susan Kohlhaas）说道。
不过，仅仅有全基因组关联研究（GWAS）或许仍然不够。阿尔茨海默病的遗传力（即遗传变异占表现型总变异的百分数）估计在60%-80%之间。“APOE，APP，PSEN1和PSEN2，加上前40个GWAS基因，仅占阿尔茨海默病遗传风险的一半，剩下的另一半未知，这是我们进入基因组‘暗物质’的地方——罕见变异。”坦齐曾说到，罕见变异在人群中的发生频率低于1%，却占个体基因组变异的77% 。【4】
【科学探索|困在时间里｜寻找阿尔茨海默的基因变异拼图】去年4月，坦齐和同事们利用全基因组测序（WGS），发表了新发现的13 个与阿尔茨海默病有关的罕见变异基因。它们可以提供阿尔茨海默病与神经发育、突触功能（传递化学和电通讯信号的脑细胞之间的连接）和神经可塑性（神经元重组神经元的能力）之间的一些最初的遗传联系。【5】“我们相信我们已经创建了一个新模板，用于超越标准 WGS以及疾病与常见基因组变异的关联，其中你错过了疾病的大部分遗传景观。”
麻烦的是，罕见突变可能只发生在一个人或一个家庭中。“在阿尔茨海默病测序项目中进行全基因组测序的2万人中，54% 的单核苷酸多态性仅在一个人身上看到，”斯坦福大学博士扬·勒·根（Yann Le Guen）说。如此小的样本量要如何确定与阿尔茨海默病的关联？功能多组学分析是关键策略。

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罕见基因变异堪称基因组中的“暗物质” 。