IT|科学家重新利用FDA批准的药物来对抗所有COVID-19变体科学家重新利用FDA批准的药物

根据宾夕法尼亚州立大学科学家领导的一项新研究，几种已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物--包括治疗2型糖尿病、丙型肝炎和艾滋病毒的药物--大大降低了SARS-CoV-2的Delta变体在人类细胞中的复制能力。具体来说，研究小组发现这些药物抑制了某些病毒酶，即蛋白酶，这些酶对SARS-CoV-2在受感染的人类细胞中的复制至关重要。
宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学副教授Joyce Jose说：“SARS-CoV-2疫苗的目标是刺突蛋白，但这种蛋白处于强大的选择压力之下，正如我们在Omicron身上看到的那样，它可能发生重大突变。仍然迫切需要SARS-CoV-2的治疗药物，这些药物针对的是病毒中除刺突蛋白以外的其他部分，这些部分不那么容易进化。”

文章图片

以前的研究表明，两种SARS-CoV-2酶--包括Mpro和PLpro的蛋白酶--是有希望成为抗病毒药物开发的目标。例如，辉瑞公司的COVID-19疗法Paxlovid针对Mpro 。据Jose称，这些酶是相对稳定的；因此，它们不太可能迅速产生耐药性突变。
宾夕法尼亚州立大学生物化学和分子生物学教授Katsuhiko Murakami指出，这些病毒蛋白酶由于具有裂解或切割蛋白质的能力，对SARS-CoV-2在受感染细胞中的复制至关重要。
“SARS-CoV-2从其RNA基因组中产生长的蛋白质，称为多聚蛋白，这些蛋白质必须被这些蛋白酶有序地切割成单个蛋白质，导致形成功能性病毒酶和蛋白质，一旦进入细胞就开始病毒复制，”Murakami解释说。“如果你抑制了这些蛋白酶中的一种，就可以阻止SARS-CoV-2在感染者中的进一步传播。”
这些发现于2月25日发表在《通信生物学》杂志上。
该团队设计了一种检测方法，在活的人类细胞中快速识别Mpro和PLpro蛋白酶的抑制剂。
Jose说：“虽然有其他的检测方法，但我们设计的新型检测方法可以在活细胞中进行，这使我们能够同时测量抑制剂对人类细胞的毒性。”

文章图片

文章图片

研究人员用他们的检测方法测试了64种化合物库--包括艾滋病毒和丙型肝炎蛋白酶的抑制剂；发生在某些原生动物寄生虫中的半胱氨酸蛋白酶；以及二肽基肽酶，一种参与2型糖尿病的人类酶--以测试它们抑制Mpro或PLpro的能力。从这64个化合物中，研究小组确定了11个影响Mpro活性的化合物和5个影响PLpro活性的化合物，其截止点是蛋白酶活性降低50%，细胞存活率为90% 。
生物化学和分子生物学副研究教授Anoop Narayanan使用活体共聚焦显微镜监测了这些化合物的活性。
Narayanan说：“我们设计的实验是，如果化合物影响了蛋白酶，你会在细胞的某些区域看到荧光。”
【IT|科学家重新利用FDA批准的药物来对抗所有COVID-19变体】接下来，该团队在宾夕法尼亚州立大学Eva J. Pell ABSL-3高级生物研究实验室的BSL-3设施中评估了16种PLpro和Mpro抑制剂对SARS-CoV-2病毒的抗病毒活性，并发现其中8种对SARS-CoV-2具有剂量依赖的抗病毒活性。具体来说，他们发现Sitagliptin和Daclatasvir抑制PLpro，而MG-101、Lycorine HCl和Nelfinavir mesylate抑制Mpro 。其中，研究小组发现，MG-101还通过抑制蛋白酶对刺突蛋白的处理，阻碍了病毒感染细胞的能力。
“我们发现，当用选定的抑制剂预处理细胞时，只有MG-101影响病毒进入细胞，”Narayanan说。