①细菌代谢产物直接转化胃黏膜 。
②HP的DNA整合宿主细胞DNA 。
③引起炎症反应，继而产生基因毒作用 。
目前大量研究资料支持第三种假说，即以慢性活动性胃炎——慢性萎缩性胃炎——肠化——不典型增生——胃癌的模式发展 。 现已公认，萎缩性胃炎多与HP感染有关;HP与肠化的关系也多有研究，Fontham等发现HP感染者肠化生的危险性是非感染者的4.7倍;一组用PCR法检测胃黏膜HP的研究结果显示，异型增生组HP检出率为89.5%，显著高于对照组(27.5%) 。 Recananen对17例HP阳性异型增生进行治疗，有7例随HP清除和炎症好转异型增生也消失 。 因此，多数学者认为HP主要是作为启动因子作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎，萎缩性胃炎和肠化发展中起主要作用，以后阶段是否起作用尚不清楚 。 一般认为，从接触病因到胃癌发生约需10～20年，而从胃癌发生到胃癌发展而确诊又需相当长的时间 。 研究表明HP可使上皮细胞增生活跃，既与细菌的毒素(尿毒酶、磷脂酶等)有关，也与宿主的反应(多种细胞因子如TNF、干扰素等)有关 。 新近研究表明HP可促进胃上皮细胞凋亡而刺激代偿性增生 。 一旦凋亡受抑，癌变可能发生 。 关于Parsonnet的其他两种假说资料尚少 。 最近有人提出从慢性胃炎到胃癌发病的序列学说，即慢性胃炎-萎缩-肠化-异型增生-胃癌，而HP感染是慢性胃炎的最重要病因，胃癌的发生是随着慢性胃炎进行性发展的一个多步骤、多因素的过程 。 HP是胃癌发生的一个重要危险因素，它与宿主因素及多种外在因素相互作用、相互影响，最终导致胃癌的发生(图1) 。
(3)真菌：真菌毒素可以诱发大鼠胃腺癌或胃的癌前病变 。 已证实杂曲霉菌及其代谢产物与N-亚硝基化合物有协同致癌作用 。 有些真菌也可合成N-亚硝胺 。 长期食用发霉食物可能是致癌的重要因素 。
(4)血吸虫病：有报道胃血吸虫病癌变率可达50%～75% 。 目前尚未从血吸虫卵中提取出致癌物质，是否与虫卵的机械刺激或毒素有关，有待证实 。
(5)地理环境因素：世界各国对胃癌流行病学方面的调查表明，不同地区和种族的胃癌发病率存在明显差异 。 这些差异可能与遗传和环境因素有关 。 有些资料说明胃癌多发于高纬度地区，距离赤道越远的国家，胃癌的发病率越高 。 也有资料认为其发病与沿海因素有关 。 这里有不同饮食习惯的因素，也应考虑地球化学因素以及环境中存在致癌物质的可能 。
我国胃癌综合考察流行病学组曾调查国内胃癌高发地区，如祁连山内流河系的河西走廊、黄河上游、长江下游、闽江口、木兰溪下游及太行山南段等地，发现除太行山南段为变质岩外，其余为火山岩、高泥炭，局部或其一侧有深大断层，水中Ca2/SO4比值小，而镍、硒和钴含量高 。 考察组还调查胃癌低发地区，如长江上游和珠江水系等地，发现该区为石灰岩地带，无深大断层，水中Ca2/SO4比值大，镍、硒和钴含量低 。 已知火山岩中含有3、4-苯并芘，有的竟高达5.4～6.1μg/kg，泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高，使胃黏膜易发生损伤 。 此外，硒和钴可引起胃损害，镍可促进3、4-苯并芘的致癌作用 。 以上地理环境因素是否为形成国内这些胃癌高发地区的原因，值得进一步探索 。
(6)其他因素：大量调查资料表明，社会、经济、地理、心理和饮食行为及习惯等在胃癌发病中有一定作用 。 高盐饮食、吸烟也有一定关系 。 有报道胃癌患者血液、毛发和组织中铬、钴、硒、铜、锰等的含量和比例发生变化，可能与土壤有关，但缺乏量效关系的确实资料 。
2.内在因素
(1)遗传因素和基因变异：胃癌发病有家族聚集倾向，患者家属中胃癌发病率高于一般人2～4倍 。 在ANO血型不同人群间胃癌发病率可能存在差异，不同种族间也有差异，有人统计A型者的胃癌发病率要比其他血型的人高20%，但也有一些报告认为不同血型者的胃癌发生率并无差异 。 近年来有人研究胃癌的发病与HLA的关系，尚待进一步做出结论 。 调查资料表明遗传因素在胃癌发病中有重要作用 。
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