乳腺癌发病的“土壤学说”( 二 )
新评分体系关注遗传风险
为此 ， 研究团队开展了全球首个胚系基因组病因学临床试验“乳腺癌的胚系基因组病因学与早期预防的研究”（注册号ChiCTR2100043705） 。
“有性质不明的乳腺结节、有家族性乳腺癌遗传史、有其他家族性癌症史、有与癌症发病相关的慢性疾病史或大于四十岁的女性其实都需要了解自己胚系基因组携带了多少病因 。基于其胚系基因组全外显子组测序（WES）数据 ， 采用DAGM模型 ， 评估胚系基因组序列编码的各种信号通路的本底活性概况（APSP） ， 并在APSP基础上计算其胚系基因组编码的乳腺癌病因和风险 ， 为当前受试者提供乳腺癌病因评估 。”牛钢说 。
据了解 ， 该临床试验已经开展 ， 设定入组目标为500例乳腺癌及非肿瘤患者 。同时 ， 杨梅也在广东省人民医院启动了胚系基因组病因学指导下的遗传门诊 。
“如果将胚系基因组比作土壤的话 ， 那么变异细胞就是种子 。种子发芽除了要自己努力相关 ， 滋养它生长的土壤可能‘贡献’更大 。”牛钢说 。
建立更完善的基线数据
谈到为何进行T细胞耗竭检测 ， 牛钢表示 ， T细胞衰竭是癌症病人免疫功能障碍主要因素之一 。当体内存在威胁时 ， T细胞就会工作 。因此 ， 当高病因女性外周血的T细胞表现出较高的耗竭程度时 ， 就需要警惕其体内可能已经存在肿瘤细胞 。
“如果此时能及时消除隐患 ， 患者就有很大可能摆脱重大疾病 。”牛钢同时指出 ， T细胞耗竭程度的影响因素相对复杂 ， 最主要的是年龄的因素 ， 所以研究人员解读患者报告时 ， 需要比较该患者所处年龄段的基线数据 ， 排除年龄因素的影响 。
目前 ， 全球多家生物技术公司布局乳腺癌风险评估领域 ， 其中美国的Myriad Genetics公司为较早的先行者 。他们研发了可对未携带BRCA1/2致病性变异的人群进行风险评估的多基因风险评估（PRS）产品 ， 预测女性终生患乳腺癌的风险 。
“他们绝大多数源于欧洲女性全基因组检测数据 ， 无法更好地评估亚洲女性 ， 尤其是中国女性 。”图灵—达尔文实验室副主任、中科哲源COO赵宇表示 ， APSP 评分只要基于数百例样本就可获得很好的预测效能（AUC平均在0.81左右） ， 而建立PRS评分方法则需要基于上万甚至数十万的样本量规模才能得到有一定预测能力的模型（AUC在0.63~0.69之间） 。
“恶性肿瘤的遗传风险评估对其精准防治具有重大意义 ， 但是由于肿瘤病因复杂 ， 目前仅有少数具有明确致癌风险的遗传变异已知 。该项研究通过整合海量基因组大数据构建遗传变异风险模型 ， 实现对病人罕见遗传变异致癌风险的综合评估 ， 发现HER2阴性乳腺癌病人的HER2基线高 ， 风险评分高的病人呈现免疫抑制特征 ， 充分展示了遗传变异（非体突变）对肿瘤风险评估的意义 ， 也体现了组学大数据与数学模型结合的价值 。”清华大学信息处理研究所副教授古槿如此评价道 。
赵宇表示 ， 目前研究团队正在全国范围组建多中心研究协作网络 ， 进一步在多样化的大样本人群中验证胚系病因学的作用 ， 并在真实世界评价总体准确率 。通过迭代优化预测模型 ， 最终提高乳腺癌的早期预防和早期诊断的精准度 ， 以自主创新技术 ， 更好地助力健康中国战略实施 ， 继续提升面向人民生命健康的科学技术供给 ， 为全球提供服务 。
“胚系基因组终生不变 ， 是每个人身体运行的基本策略 。我们已初步建立了肝癌、胃癌、鼻咽癌等癌症的胚系病因学模型 ， 力争将DAGM方法推广到更多的癌症中 。”牛钢期待 ， 这一基于计算医学的“土壤学”研究 ， 能够在更多的癌种上展示出对于遗传性发病机制的认知 ， 进而在临床治疗以及药物研发方面发挥革命性的作用 。（采访人员张思玮）
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