IT|揭开埃博拉病毒“复制机器”的面纱揭开埃博拉病毒“复制机器”

今年9月，非洲乌干达再次出现新的埃博拉疫情。这意味着埃博拉病毒这把“达摩克利斯之剑”依然悬在头顶，时刻威胁着人们的健康。科学界一直想研制一款成本低、有利于推广的广谱性抗埃博拉病毒小分子药物，但却缺乏理论指导。埃博拉病毒聚合酶负责病毒基因组复制过程，且具有较高保守性，是研发广谱性药物的重要靶标。
但埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不稳定、易降解，其三维结构的解析一直是世界性难题。
现在，中国科学院微生物所高福院士团队和施一团队合作，首次解析了埃博拉病毒聚合酶复合物的三维结构，为从分子水平理解埃博拉病毒复制机制奠定了关键理论基础。他们还解析了老药苏拉明能有效抑制埃博拉病毒聚合酶活性的分子机制，为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。相关研究9月28日发表于《自然》杂志。
现形：结构稳定的“复制机器”
埃博拉病毒病是由埃博拉病毒引起的烈性急性传染病，主要在人或灵长目动物之间传播。自1976年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90% 。
其中，2014-2016年暴发于西非国家的埃博拉疫情，是有史以来最严重的一次，共导致约2.9万人感染，超过1.1万人死亡。2018至2020年暴发于刚果民主共和国的埃博拉疫情也导致3481人感染，2299人死亡。2021年在西非国家几内亚再次发现埃博拉病毒活跃迹象，提示病毒可能存在潜伏感染。
这些数据说明，对埃博拉病毒仍需加强科学研究。
目前，已有两款上市的扎伊尔型埃博拉病毒抗体药物，其作用靶点是埃博拉病毒表面刺突糖蛋白（GP）。
“已上市的抗体药物具有特异性，不能用于治疗其他类型埃博拉病毒以及马尔堡病毒等丝状病毒。此外，病毒表面的GP蛋白在宿主免疫压力下也容易发生免疫逃逸，有可能造成抗体药物效果变差甚至无效。”论文通讯作者施一对《中国科学报》说。
此外，他表示，由于抗体药物制造成本比较高，需要低温储存，不利于在非洲地区普及推广使用。开发有效安全的广谱性抗病毒小分子药物是应对不同类型埃博拉病毒和其他丝状病毒感染的重要研究方向。
科学家已经发现，埃博拉病毒基因组的转录与复制过程由病毒聚合酶蛋白L和其他辅助蛋白形成的复合物来共同完成。由于聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度保守性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。
此前的研究还发现瑞德西韦和法比拉韦，这两个针对埃博拉病毒聚合酶的核苷类小分子药物具有良好的体外抗病毒活性。然而，其临床效果却并不理想。目前，临床上尚未有批准可用于治疗埃博拉病毒感染的小分子药物。
那么，现有的靶向聚合酶药物如何进行结构优化？能否针对聚合酶保守位点开发新的药物来治疗埃博拉病毒病？
回答这些问题，迫切要求研究人员弄清楚埃博拉病毒的复制机制。
埃博拉病毒属于丝状病毒科，基因组为不分节段的负链RNA，长约19 kb，包含7个开放阅读框。过去近10年，科学家对这种病毒的复杂结构已经有了一些了解，比如它的RNA基因组被核蛋白（NP）包裹，形成核糖核蛋白复合体（RNP），进一步与聚合酶蛋白（L）、病毒辅助蛋白（VP35）、转录激活蛋白（VP30）和核衣壳相关蛋白（VP24）结合，形成螺旋状核衣壳结构，并被基质蛋白（VP40）环绕，进一步与病毒表面GP蛋白形成完整病毒颗粒。
解析埃博拉病毒聚合酶的三维结构却是全球病毒学家面临的一个挑战。经过多年的尝试摸索，施一与高福合作研究团队成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。他们发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白会与VP35蛋白四聚体形成稳定的复合物，进行病毒基因组复制和转录。