科学探索|《科学》:抗抑郁症新药研发,中国团队取得重要突破

根据世界卫生组织2019年的数据,全球有超过3.5亿人罹患抑郁症,近十年来患者增速约18% 。同一年,一项发表于《柳叶刀 · 精神病学》的调查研究推测,中国的抑郁症患者超过9500万人,抑郁症终生患病率达到6.9% 。在抗抑郁症药物的研发战线,不断问世的新药帮助大量抑郁症患者缓解症状,但仍有不少患者在期待更加快速、普适性的药物出现 。

【科学探索|《科学》:抗抑郁症新药研发,中国团队取得重要突破】近年来,致幻剂对于治疗抑郁症的潜力受到了广泛关注 。裸盖菇素(psilocybin)是一种从毒蘑菇中提取的天然致幻剂,多项研究已经证实了其在抑郁症与焦虑症中具有治疗潜力 。去年,一项基于裸盖菇素的疗法就在2期临床试验中显著缓解了难治性抑郁症的症状,药物治疗反应快速且持久 。
不过,直接使用致幻剂治疗抑郁症的策略也存在明显的缺陷 。“一方面,致幻类物质会导致病人产生幻觉,存在风险;另一方面,因为需要住院治疗和医生全程介入,其使用成本较高,” 上海科技大学iHuman研究所的程建军研究员介绍道,“如何在激活作用靶点的前提下,将抗抑郁作用与致幻作用分离,是一个巨大的难点 。”
本周,在一项发表于《科学》杂志的研究中,程建军课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)汪胜课题组合作,基于致幻剂与受体作用的分子机制,设计出一类无致幻作用的新型抗抑郁分子 。这项研究为速效、长效抗抑郁药物的研发提供了一条全新思路 。

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目前,已知的致幻剂都是通过激活血清素2A受体(5-HT2aR)产生致幻作用的,但对于这个受体的作用机制,已有研究的认识还比较有限 。因此,5-HT2aR与致幻剂结合的分子模式,就成为这项研究的出发点 。
以往的研究已经预测出致幻剂与5-HT2aR结合的一种经典模式,而这项研究发现,当血清素(内源性配体)和脱磷酸裸盖菇素(裸盖菇素的代谢产物)分别与5-HT2aR作用时,结合模式与经典模式不同 。

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在这个新发现的结合模式里,配体结构中的脂质分子油酸单甘油酯起到了关键性调控作用:这种脂质分子嵌入受体的“侧口袋”,改变了配体的结合方式;而结合方式的改变,使得下游β-arrestin信号得到偏向性激活 。
基于这样的分子机制,研究团队首先着眼于改造已有的药物 。他们通过对已上市的抗精神病药卢美哌隆(lumateperone)的结构改造,设计出一款5-HT2aR的受体激动剂;随后在其基础上,进一步设计出一系列新型5-HT2aR受体激动剂 。
在这些候选分子中,化合物IHCH-7086表现出显著的β-arrestin偏向性激活作用,因此受到研究团队关注 。在小鼠实验中,IHCH-7086通过对5-HT2aR受体的偏向性激活,表现出与致幻剂相当的抗抑郁作用,并且没有表现出致幻作用 。

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由此,这项研究不仅深入阐明了致幻的分子机制,同时有助于理解致幻剂缓解抑郁症的药理机制,为新型速效、长效抗抑郁药物的研发提供理论指导 。
程建军研究员点评道:“目前致幻剂类物质在国外的临床试验中,主要用于一小部分难治性抑郁症患者,因为其致幻作用毕竟是一种风险 。希望我们的工作能为非致幻的新型5-HT2aR激动剂研发提供一种思路,并以此为基础寻找更为安全的速效、长效抗抑郁药物 。药物的发现和上市必须经过漫长的研发过程,希望我们的工作能为药物研发提供借鉴 。”