科学探索|进化“景观”能够帮助预测COVID病毒的下一步动作( 四 ) 进化“景观”能够帮助预测C

最初，对SARS-CoV-2进行测序的科学家并没有注意到很多遗传变化。尽管新冠病毒使用一种容易出错的RNA聚合酶来复制它们的遗传物质，但SARS-CoV-2拥有第二种蛋白质作为校对者。因此，研究人员没有想到该病毒会像流感或艾滋病毒那样获得许多突变。
Bloom和Starr知道尖峰蛋白将是新冠病毒中进化压力最大的部分，因为它是免疫系统识别能力最强的部分，也是病毒用来闯入人体细胞的。然而，由于拥有1273个氨基酸，刺突蛋白的规模太大，无法通过适应度景观进行快速评估。因此，Starr决定把重点放在被称为受体结合域的刺突蛋白的一个分支上，它只有几百个氨基酸--这是一个更加棘手的问题。
Starr利用深度突变扫描创造了4000个不同的受体结合域的突变。他评估了它们跟人类ACE2蛋白结合的能力以及被免疫系统识别的能力。如果SARS-CoV-2无法容忍其受体结合域的许多变化，Starr预计将看到免疫识别或ACE2结合功能将受到突变的严重损害。

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但这根本不是发生的情况。“受体结合域有很多不同的突变，实际上提高了结合亲和力，”Starr说道，“这看起来是一个真正具有容忍性的结构域，有很大的进化能力。然而，当时的想法是，新冠病毒不会发生抗原性的进化。它们可能会是稳定的。”
虽然受体结合结构域容忍的变化比预期的要多，但并非刺突蛋白的所有部分都是如此。Starr说，刺突蛋白的这些部分因此可能是新疫苗和单克隆抗体的良好目标，因为它们随着时间的推移不太可能发生变异。
当他们于2020年6月首次在biorxiv.org预印本服务器上发布这些结果时，这成为了一个巨大的警钟，Starr说--这是SARS-CoV-2比人们想象的更容易变异的首批迹象之一。现在，Starr和Bloom正在重复他们对阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔和奥密克戎变体的深度突变扫描实验以获得关于其受体结合域的类似见解。
Starr、Bloom及其同事还创建了一个受体结合域的所有可能的突变图，这些突变并不会干扰ACE2的结合。他们的工作发表在2021年1月的《科学》上，其确定了该结构域的潜在突变。据了解，这些突变可以逃避单克隆抗体疗法的中和。他们的工作还确定了在一个感染了SARS-CoV-2 150天的免疫力低下的人身上出现的几个突变。当这个人在第145天接受单克隆抗体治疗时，它们已经对市场上的现有产品产生了抗性。对Starr来说，这表明这些治疗性单克隆抗体可能会随着时间的推移而变得不那么有效，无论是在单个病人身上还是随着病毒的变异而变得更加普遍。
此外，正如Starr、Bloom和他们的同事去年夏天在《自然-通讯》上所描述的那样，几种广泛的突变可以分别帮助SARS-CoV-2逃避免疫系统通常针对受体结合域中最有针对性的部分所产生的一些抗体。到目前为止，还没有哪个病毒系进化到拥有所有这三种突变。他们写道：“然而，我们认为这种变异体的出现将是一个令人担忧的发展，应该密切监测。”
2019年底，SARS-CoV-2首次出现的世界跟今天的世界不同。该病毒产生大量自身拷贝并在个人之间传播的能力是其在大流行初期取得成功的关键。然而随着通过疫苗接种和自然获得感染的人数增加，病毒将经历更多逃避免疫反应的压力。Lauring指出，许多变异都是有代价的，SARS-CoV-2也不例外。一个具有减少病毒传播的免疫逃逸变体在2020年初可能不被看好，但现在可能被看好。
“我们是病毒的环境，"Lauring说道，“如果我们改变了，环境就会改变。”