科学探索|全球首次猪心脏移植至人体猪才是器官移植最终答案？( 二 ) 全球首次猪心脏移植至人体|猪

在Baby Fae的失败之后，异种心脏移植陷入了低谷。灵长类心脏供体的频频失败让科学家们转换目标，将异种心脏移植的希望寄托在猪身上。乍看起来，这个思路有点奇怪：与我们人类更接近的灵长类动物都不能胜任，亲缘关系要远得多的猪，真的可以吗？
猪心脏移植
事实上，用猪来实现心脏移植，有着独特的优势。除了潜在供体数量之多，相比于体型太小的其他灵长类心脏，猪心脏与人类的大小、生理特征相似，因此它们能完美植入，并为人体提供足够血液。此外，正是由于关系较为疏远、人猪共患病较少，因此相比于移植灵长类心脏时可能传染的西尼罗病毒、狂犬病毒等，猪心脏移植引起疾病的概率更低。过去半个世纪，猪心脏瓣膜的移植就已经造福了无数人类患者。
不过，这里也有无法回避的核心问题：免疫排斥。毕竟从演化的角度来说，猪与人类的祖先早在8000万年前就已经分道扬镳。因此，实现猪器官移植，某种意义上就是“战胜自然演化” 。
对于猪心脏移植，首要的障碍在于两者抗原表达的差异。人类血管表皮细胞表达的是ABH血型抗原，而猪血管表皮细胞表达的是一种低聚半乳糖抗原。因此，当猪器官被植入人体，人体免疫系统会针对这种陌生的α-半乳糖分子产生抗体，短短几分钟内就可能引起致命的免疫排斥。
好在，进入21世纪后，基因编辑和克隆技术的发展成熟，使得研究人员可以为器官移植“定制”猪供体，从而减轻免疫排斥。科学家可以敲除编码上述半乳糖的基因，避免由此导致的免疫排斥。此外，他们还可以给供体猪添加编码人类CD46/CD55蛋白的基因——这两种补体调节蛋白可以抑制补体介导的免疫排斥反应。
基于这些技术，最近几年，在灵长类动物身上开展的移植试验有了长足的进展。2016年，Mohiuddin教授领导的团队在一项发表于《自然·通讯》的研究中，对5只狒狒进行了猪心脏体外移植：他们将猪心脏与狒狒腹部的血管相连，在免疫抑制剂的帮助下，这5颗猪心脏平均在体外存活了近300天，其中最长的一颗更是持续跳动了945天。

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两年之后的《自然》杂志，慕尼黑大学的科学家更进一步，他们将经过基因编辑的猪心脏移植进狒狒体内。为了尽可能避免免疫排斥，研究人员除了敲除表达α-1，3-半乳糖苷转移酶的基因，还添加了编码人类CD46蛋白和血栓调节蛋白的基因——后者可以避免器官移植导致的血栓。

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由于猪心脏植入狒狒身体后会继续生长、挤压周围器官，因此研究团队还敲除了生长激素受体基因。结果，接受移植的狒狒在短期内均没有出现免疫排斥，其中一只更是存活了195天直至接受安乐死。而在此之前，接受心脏移植的狒狒的存活纪录只有57天。
与此同时，CRISPR技术则为猪心脏移植扫除了另一个潜在障碍。猪携带的猪内源性逆转录病毒（PERV）一旦通过器官移植传染给人类，将可能带来严重的健康威胁。2017年，《科学》杂志的一篇封面文章解决了这一隐忧：eGenesis公司借助CRISPR技术，使得小猪的PERV序列失活，避免了潜在的病毒传播风险。
新的起点
基于这些在灵长类身上取得的重要突破，我们有理由畅想，异种心脏移植的成功距离我们或许并不遥远。当然，出于安全性考虑，人体试验需要格外慎重。包括Revivicor在内，各大生物制药企业的产品都在临床前阶段。而此次在特殊情况下的紧急授权，成为检验这项技术发展情况的重要测试，也将为更多后续研究提供宝贵数据。

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