为何只有少数乙肝患者接受抗病毒治疗

慢性乙肝需要长期治疗,治疗的首要目标是:清除或永久性抑制乙肝病毒,阻止疾病向肝硬化、肝癌发展 。因此,抗病毒是乙肝治疗的核心和关键 。病毒一日不清除,肝脏就多一份危险 。既然抗病毒治疗如此重要,是不是每个乙肝患者都能及时进行这项治疗呢?一项调查结果令人感到震惊:根据中华医学会肝病专业委员会进行的全国范围的一项调查显示,符合抗病毒治疗的只有18%的乙肝患者进行了抗病毒治疗,其余88%的患者都没有选择抗病毒治疗,为什么绝大多数患者都没有及时进行抗病毒治疗呢?为何抗病毒治疗如此难以贯彻实施呢?以下简要剖析和说明其原因 。
1乙肝抗病毒治疗需要巨额资金,多数患者无力承担 。乙肝抗病毒治疗的主要药物包括国产α干扰素、进口α干扰素、复合干扰素和长效干扰素;核苷类抗病毒药物,如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等;中药类抗病毒药物包括苦参素等 。各类抗病毒药物的价格都比较昂贵,例如国产干扰素,一只500万单位的需要90元;一只进口的长效干扰素需要1.300元,一片阿德福韦需要18元,由于乙肝抗病毒疗程都在一年以上,累计费用十分昂贵 。加上抗病毒治疗往往还要联合保肝、调节免疫和抗肝纤维化治疗,一个疗程下来,整个治疗费用都在数万元以上 。这些费用都不在医保报销范围之内,几乎都要由患者本人承担 。对于广大农民、下岗工人、学生来说,一个疗程几万元的治疗费用的确难以承受 。因此抗病毒治疗一定要有足够的资金来保证 。
2乙肝抗病毒疗程漫长,许多患者难以坚持 。清除和抑制乙肝病毒复制的过程是一个漫长的过程,由于尚无特效的杀灭乙肝病毒的药物,目前抗乙肝病毒的药物只能起到抑制病毒复制,消耗病毒基因储备,延缓病情发展的作用 。根据乙肝病毒的生物周期,耗竭病毒储备的时间应该在1年半以上,因此抗病毒治疗的最短时限也应该定在1年半,核苷类抗病毒药物需要更长时间 。在抗病毒治疗期间,必须严格按照医嘱,不能随便停药,否则可能会引起病情的反弹和加剧 。不少患者由于结婚、怀孕、出国、出差的意外情况,不得不停止用药,使得整个治疗前功尽弃 。有些患者病情突然变化,不得不住进医院 。因此乙肝患者进行抗病毒治疗需要有恒心和毅力,坚持到底 。从理论上讲,要做到病毒的彻底消除,要有长疗程抑制HBVDNA的合成和清除cccDNA 。治疗的时间要持续到cccDNA库存的期限那样长 。有人研究感染HBV的肝细胞的半衰期达100天 。治疗1年能够减少感染细胞的数量最高也不过8% 。这样一来需要长期的抗病毒的治疗,长期的抗病毒治疗将导致HBV的变异,副反应增多,价格不断攀升,这些都是非常棘手的现实问题 。
3乙肝抗病毒治疗疗效有限,只有一半左右患者可以获得有效应答 。目前将抗病毒治疗效果分为完全应答、部分应答、无效3种,完全应答是指乙肝病毒表面抗原、e抗原、乙肝病毒DNA全部转阴,e抗体出现,肝功能正常,随访1年稳定 。部分应答是指e抗原和乙肝病毒DNA转阴,肝功能正常 。实际上目前几乎没有任何药物可以做到完全应答,一般不以表面抗原转阴作为疗效判定标准 。目前实际能够做到的是清除体内乙肝病毒DNA及乙肝病毒e抗原,并诱导血清中的e抗原转化为e抗体,使肝细胞核内的e抗原消失、肝组织病理学改善及炎症反应减轻,肝功能复常 。尚达不到病毒学和病理学上的彻底治愈 。如果治疗时机把握得好,患者又能积极配合治疗,乙肝病毒e抗原的转阴率(“大三阳”转为“小三阳”)和乙肝病毒DNA的转阴率都在50%左右,拉米夫定对于乙肝病毒DNA的转阴率,治疗早期可以达到70%以上 。但是持续时间有限,过上一段时间(2年左右)发生病毒变异和耐药,用药1~3年变异率分别为168%、49%、66%,变异后乙肝病毒复制指标又转为阳性:用药1年的HBeAg转阴率只有9.5%,达到完全应答者8.5% 。随用药时间的延长,变异逐渐增加,而且该药物对HBV复制cccDNA无作用 。抗病毒治疗停止,血HBVDNA会再次出现 。渴望乙肝抗病毒治疗获得持久的应答,难度极大 。整个抗病毒治疗费用的支出实际上是一项风险投资,有可能就是竹篮子打水一场空 。因此患者进行抗病毒治疗需要做好失败的心理准备 。
4乙肝抗病毒治疗需要掌握好时机和条件,符合抗病毒治疗时机和条件的患者并不多 。时机掌握不好,治疗无效甚至于招致祸害 。一般来说当患者肝功能波动,转氨酶升高,乙肝病毒复制指标阳性,肝功能处于代偿阶段时,抗病毒治疗最为合适 。此时使用干扰素、拉米夫定、阿德福韦以及恩替卡韦等药物治疗都可以,但是并非所有患者都处于这种理想的抗病毒治疗时机,大部分患者处于肝功能正常的慢性乙肝病毒携带状态,这些人群不适合进行抗病毒治疗 。有些患者病情较重,出现肝功能失代偿表现,有的出现黄疸,有的出现腹水,有的出现消化道出血等等并发症,此时抗病毒治疗需要格外谨慎,干扰素一类的药物千万不能使用,核苷类抗病毒药物虽然可以尝试使用,但是效果也未必理想 。儿童乙肝患者进行抗病毒治疗需要格外谨慎,核苷类抗病毒药物一般不让用于12岁以下的儿童 。母婴传播造成的乙肝患者和乙肝病毒基因C型患者,进行干扰素抗病毒治疗效果较差 。这样算来算去,适合抗病毒治疗的患者非常有限 。因此抗病毒治疗需要认准对象 。
5乙肝抗病毒治疗存在一定风险,治疗的药物有潜在或是明确的不良反应,弄不好会导致病情加重,有些患者难以接受 。干扰素使用过程中,有可能刺激部分患者免疫反应,出现免疫过激表现,有少部分病人病毒变异、耐药;停药后病情加重 。例如:干扰素主要的不良反应类似感冒样综合征:发热、疲乏、头痛、食欲下降、肌肉酸痛、出汗等 。30%~60%的患者接受治疗的开始阶段会出现以上不良反应,另外还有关节骨骼疼痛、脱发、恶心、厌食、腹痛、腹泻等不良反应,发生率为10%~30% 。还有一些较为少见的不良反应同样需要引起注意,例如咽炎、咳嗽、失眠、抑郁、焦虑、情绪不稳定、皮疹等等,这些异常发生概率为3%~20% 。干扰素治疗丙肝时更容易出现上述不良反应,尤其是精神方面异常表现明显增多 。除了引起患者身体感觉种种不适外,使用干扰素还会引起一些化验指标的异常,最为常见的就是骨髓抑制,50%~80%的患者会出现白细胞和中性粒细胞下降,30%左右患者出现血小板下降 。干扰素使用初期还有可能引起转氨酶水平一过性增高(有些持续时间较长),发生的概率为30%~60% 。某些患者会出现甲状腺功能异常,主要表现为甲亢,T3、T4以及TSH水平升高,发生甲亢的概率小于3% 。干扰素不能用于重度或重型肝炎的治疗,也不能用于治疗失代偿期的肝硬化患者,否则可能引起患者肝功能急剧恶化 。
6乙肝抗病毒治疗并非一劳永逸,一蹴而就,治疗有可能需要几个疗程,或是更换治疗方案 。使用抗病毒治疗,即便是获得怎样的效果,也可能是暂时性的,抗病毒治疗一个疗程和周期,不会解决一切问题,抗病毒治疗需要长期坚持,反复多次,有时需要更换治疗方案 。一个乙肝患者一辈子有可能进行多次的抗病毒治疗,累积的治疗费用需要数万元,甚至几十万元 。我国乙肝病毒e抗原阴性患者约占乙肝患者总数的40%,这些病人多数为基因C型,容易发生前C/1896变异或C区C基因启动因子/1762变异 。这些患者抗病毒治疗难度大,不易获得持久应答,复发率高,需要更长时间的治疗和经费投入 。目前认为长效干扰素对于e抗原阴性乙肝疗效较好,但是长效干扰素的昂贵价格是广大患者难以承受的 。不少乙肝患者肝功能检查轻度异常,ALT40~79单位/升,不是抗病毒治疗的理想水平,根据要求,此时需要患者进行肝穿组织学检查,了解肝组织炎症和纤维化的实际情况 。肝穿检查需要一定技术和相当高的病理检查水平,一般医院不具备这种能力,即便是患者和医院有心进行这个项目的检查,也未必都有这个条件,患者需要长途跋涉,来到大城市中心医院检查,相当麻烦 。另外肝穿检查也有一定风险和痛苦,患者是否愿意接受这个项目的检查,也难以定论 。为了有针对性地、准确地为患者提供安全有效的抗病毒治疗方案,抗病毒治疗之前需要进行干扰素抗体检测、乙肝病毒基因分型、以及肝穿检查 。这些检查技术要求高,费用较贵,一般医院尚难普及,这无疑加大了抗病毒治疗的难度 。
7.一些医师认识不到位,满足于保肝降酶等辅助性治疗,不求从根本上治疗 。一些医师从稳妥和安全考虑,排斥使用风险较大的抗病毒治疗,他们使用一些保肝降酶降黄药物,将患者的肝功能恢复正常就可以了,这样一来,患者的病情暂时得到缓解,但是过一段时间,肝功能有可能再度异常 。治疗只采用扬汤止沸的临时措施,而不采用釜底抽薪的抗病毒治疗,久而久之,病情仍有可能向肝硬化演变和发展 。抗病毒治疗要闯过价格经费关、长期服药关、治疗时机关、不良反应关、病毒变异关等等难关,才能顺利实施 。
8.医师和患者不能客观地看待抗病毒治疗的效果——高估或低估抗病毒疗效 。有些医师和患者,错误地认为只要坚持治疗1个疗程,就会获得理想的效果,但是一旦治疗受挫,结果不理想,就全盘否定抗病毒治疗 。有些医师和患者过度怀疑抗病毒治疗的效果 。所以抗病毒治疗难以进行 。
9.乙肝抗病毒新药不断推出,患者最想等到一种最理想的特效药 。乙肝抗病毒药物层出不穷,推陈出新的速度较快,近期内已经有长效干扰素、阿德福韦、恩替卡韦等多种抗病毒药物先后问世,患者到底该选择哪一种,心中无数,专业医师也没有积累起使用这些药物的经验,说不清楚哪个好 。绝大多数临床资料都是缘于国外,我国自己尚无使用过第一手资料 。因为新药不断推出,每一个新药都会有一点进步,所以广大患者企盼等到最好的药物问世,能够彻底治愈乙肝 。
10.许多不可测因素增加了乙肝抗病毒治疗的难度 。一些容易被忽视的因素实际左右着抗病毒治疗的实施和预后,这些因素包括:患者的文化程度、思维方式、人际关系、性格类型、生活环境、处世态度、生活方式、工作变迁、精神类型等,以往在进行抗病毒治疗抉择之前,考虑的几乎都是病毒载量、病情轻重和病人的经济状况等,对于以上诸多因素极少顾及,其实抗病毒是否可以顺利进行,以及疗效是否理想,和以上诸多因素关系相当密切 。

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