冬凌草片的功效与作用的说明书_中药冬凌草提取物的衍生物A2

最近，中国医药协会和中国医学科学院药物研究所发表的一项研究发现，从冬凌草中提取的JDA衍生物a2能够抑制胃癌细胞的生长。
铁死亡是一种伴随铁依赖性脂质过氧化的细胞死亡，因此刺激铁死亡可能是治疗胃癌的潜在策略，治疗药物亟待开发。
济源冬凌草甲素(JDA)是从济源冬凌草中分离得到的天然化合物，具有抗肿瘤活性。其抗肿瘤机制尚不清楚，水溶性有限，阻碍了其临床应用。
在这里，作者展示了一种新的JDA衍生物a2，它可以抑制胃癌细胞的生长。
在这里，作者的数据表明铁死亡是介导a2抗肿瘤活性的主要机制，a2有望成为治疗胃癌的有前途的化合物。

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图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34221865/
胃癌是第五大常见癌症，也是癌症死亡的第三大原因。有限的治疗策略，尤其是明确的临床用药，促进了抗胃癌新药的开发。长期以来，冬凌草一直单独使用或与其他中草药联合使用治疗胃肠疾病。
【冬凌草片的功效与作用的说明书_中药冬凌草提取物的衍生物A2】济源冬凌草甲素(JDA)由本课题组首次分离鉴定，在专利申请中命名为Ent-kaurane二萜(I) 。然而，与冬凌草甲素一样，JDA的水溶性和较差的生物利用度极大地限制了JDA的临床应用，促使科学家对JDA的结构进行了优化。
为了提高JDA的水溶性和生物利用度，设计并合成了一系列JDA衍生物。其中，含缬氨酸三氟乙酸酯的化合物a2对胃癌细胞具有良好的抗增殖活性。然而，a2的抗癌机制仍不清楚，需要进一步研究。
许多研究报道，柔红霉素二萜类化合物通过调节细胞周期、凋亡、自噬和转移发挥抗肿瘤作用。而p5P2CDK1/CDK2和cyclinD1的变化导致细胞周期停滞，凋亡的发生与bax、bcl-2细胞色素c、caspase3/7/9和PARP的表达紊乱有关。然而，这些报道主要集中在龙眼二萜的生物效应，其作用机制尚不清楚。随着分子生物学的发展，对-卡拉胶二萜中出现了NLRPAKT、BCRABL、过氧化物氧化还原酶I等特异性靶标。因此，研究a2的抗癌机制仍是当务之急。
铁死亡是调节细胞死亡的一种形式，其特征是亚铁的大量积累和脂质过氧化。SLC7A11和Gpx4是两种关键酶，分别通过将L-胱氨酸转运入细胞和减少脂质过氧化来阻止脂质活性氧(ROS)的产生。许多靶向SLC7A11或Gpx4的化合物显示出抗癌活性。铁是一种氧化还原活性金属，在细胞中受到良好的调节。铁水平的增加在铁死亡的诱导中起着关键作用。因此，诱导铁死亡是一种破坏癌细胞的新方法。

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免疫组织化学方法检测PDX模型肿瘤组织中Gpx4的表达。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34221865/
在这项研究中，作者发现JDA衍生物a2可以特异性抑制胃癌细胞的生长。在机制上，a2可以通过降低Gpx4诱导亚铁积累，从而诱导铁死亡。此外，作者还发现铁死亡的预防有效地挽救了a2抑制的细胞生长。重要的是，在来源于胃癌患者的肿瘤异种移植(Pdx)模型中，a2对肿瘤生长具有不同的抑制作用，gpx4的下调可以预测胃癌对a2的敏感性，从而使a2成为一种很有前途的治疗胃癌的药物。
参考
刘英等鉴定铁下垂是天然产物衍生物a2在胃癌中抗肿瘤活性的新机制。药学学报2021年6月；11(6):1513-1525.