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探索机制，立足循证，回归临床，速效胰岛素类似物——胰岛素泵治疗理想之选( 二 )


蛋白质分子主要以两性离子形式存在 ， 当处于等电点时 ， 蛋白质的溶解度最小 ， 最易形成沉淀物[21] 。在胰岛素泵给药过程中 ， 由于二氧化碳的不断渗入 ， 使导管内溶液的pH值逐渐降低而趋近于胰岛素制剂的等电点 ， 进而发生等电点沉淀[20] 。Poulsen等人进行的研究提示 ， 在与赖脯胰岛素、常规人胰岛素和谷赖胰岛素的比较中 ， 门冬胰岛素都是对抗等电点沉淀能力最强和最晚发生沉淀的产品[20,22] 。目前含锌胰岛素制剂包括门冬胰岛素、赖脯胰岛素、所有人胰岛素以及生理分泌的胰岛素 ， 而谷赖胰岛素不含锌[23] 。胰岛素制剂中将锌作为稳定剂的目的是增加胰岛素的稳定性 ， 促使胰岛素自身结合成六聚体 ， 减少胰岛素纤维化[24,25] ， 进而可减少管路堵塞 。当用于胰岛素泵时 ， 稳定性强的胰岛素制剂较少形成沉淀和纤维化 ， 从而减少管路阻塞 。门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素用于胰岛素泵的药代动力学特性、理化稳定性以及泵兼容性的研究[26,27]发现 ， 门冬胰岛素用于胰岛素泵的理化稳定性最强 ， 总堵管率最低 。门冬胰岛素的良好稳定性 ， 获得了《中国胰岛素泵治疗指南（2021年版）》的推荐[1] 。
循证为基 ， 指南为纲
速效胰岛素类似物是胰岛素泵治疗的理想选择
胰岛素泵中理想的胰岛素制剂应具备适用人群广泛、起效及代谢迅速、有效控制血糖、无免疫原性、性质稳定、等电点低、不易纤维化和堵塞的特性[28] 。随着胰岛素泵临床应用的不断推广 ， 需要制定临床指南以规范其使用 。2009年我国发布了第一部《中国胰岛素泵治疗指南》 ， 并分别于2010年、2014年和2021年进行了3次更新 。《中国胰岛素泵治疗指南（2021年版）》推荐[1] ， 对于T1DM患者、需要长期多次胰岛素注射治疗的T2DM患者、T2DM患者短期胰岛素强化治疗、围手术期高血糖患者、和妊娠期高血糖患者 ， CSⅡ较MDI疗效更优 。
天然人胰岛素由含21个氨基酸的A链和30个氨基酸的B链构成 ， 其中B链的20~29位氨基酸是两个胰岛素分子相互作用形成双聚体、进而形成六聚体的重要区域 。速效胰岛素类似物的结构基础在于修改影响与胰岛素六聚体形成相关的氨基酸类型或附加离子 ， 使之不易形成稳定的六聚体 ， 注射到皮下后可快速解离为单体迅速吸收入血而发挥作用[29] 。作为速效胰岛素类似物的门冬胰岛素 ， 是将人胰岛素B链第28位脯氨酸用天门冬氨酸替代 ， 使其注射后更易于在皮下形成单体 ， 而溶液配方中加入的锌离子使其易形成稳定的六聚体 ， 延长其皮下注射后由六聚体解离为单体的时间 ， 延迟胰岛素的吸收[30] 。
作为速效胰岛素类似物 ， 门冬胰岛素注射液（诺和锐?）制剂稳定 ， 并且在胰岛素泵中不易发生堵管等不良反应[27,31] 。一项随机对照研究（RCT）比较了门冬胰岛素、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素在标准CSⅡ导管使用过程中的早期（3天内）和晚期（5天内）的堵管情况[27] ， 结果显示 ， 门冬胰岛素、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素的早期堵管率分别是2.3%、6.9%、11.6% ， 晚期的堵管率则分别为9.2%、40.9%、15.7% ， 谷赖胰岛素的估计堵管风险是门冬胰岛素的6.8倍（OR 6.8 ， P=0.0003） 。另一项临床RCT[31] ， 比较门冬胰岛素、赖脯胰岛素和谷赖胰岛素在胰岛素泵中的使用情况 ， 结果显示 ， 门冬胰岛素、谷赖胰岛素、赖脯胰岛素在胰岛素泵中不能解释的高血糖（血糖＞16.7 mmol/L）和/或堵管发生率分别为1.32%、2.02%和1.54%（P＜0.001） ， 表明了门冬胰岛素在胰岛素泵中的稳定性好 。综上可见 ， 相较于赖脯胰岛素和谷赖胰岛素 ， 门冬胰岛素在CSⅡ治疗中堵管风险更低 ， 可更好保证治疗效果 。综合指南与多项研究结果可知 ， 门冬胰岛素是理想的泵中优选速效胰岛素类似物 。

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