IT|失败的临床试验中蕴藏科学突破：调查癌症药物的毒性带来关键发现失败的临床试验中蕴藏科学突

一个失败的临床试验导致科学突破的情况并不常见。研究人员发现了一种避免癌症免疫疗法副作用的新策略。当英国的病人在一次癌症免疫治疗试验中开始出现负面的副作用时，拉霍亚免疫学研究所(LJI)癌症免疫治疗中心和利物浦大学的研究人员回过头来，检查了数据，并利用病人的样本来确定出错的原因。

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攻击癌细胞的T细胞的三维渲染。资料来源：拉霍亚免疫学研究所

他们的研究结果今天（2022年5月4日）发表在《自然》杂志上，为许多免疫疗法引发危险副作用的原因提供了关键线索--并指出了治疗实体瘤患者的更有效策略。
拉霍亚免疫学研究所(LJI)教授Vijayanand和利物浦大学的Ottensmeier都是医生兼科学家， Ottensmeier是一位治疗实体瘤患者的肿瘤主治医生。就在过去的十年里，他看到越来越多的病人因免疫疗法的进步而茁壮成长，免疫疗法与免疫系统共同作用来杀死癌症。
在肿瘤学领域，免疫疗法已经彻底改变了我们对治疗的看法。我们可以给病人提供免疫疗法，甚至是应对转移性和扩散性的疾病，如果顺利的话，甚至可以告诉他们他们的癌症被治愈了，这是一个令人震惊的变化。不幸的是，在接受免疫疗法的实体癌患者中，只有大约20%到30%的患者能够长期缓解。有些人在接受免疫治疗后没有看到任何变化，但有些人在治疗期间肺部、肠道甚至皮肤出现了严重问题。这些副作用可能使人虚弱，甚至是致命的，这些病人被迫停止接受免疫疗法。
来自临床试验的重要教训
LJI和利物浦大学的研究人员利用英国最近一项针对头颈部癌症患者的临床试验的样本进行研究。这些患者接受了一种叫做PI3Kd抑制剂的口服癌症免疫疗法。当时， PI3Kd抑制剂已被证明对B细胞淋巴瘤有效，但还没有在实体瘤中进行过测试。
PI3Kd抑制剂是癌症免疫治疗领域的新产品，但它们在抑制"调节性"T细胞（Tregs）的能力方面有希望。Tregs通常试图阻止其他T细胞（称为效应T细胞）以人体自身组织为目标。肿瘤学家抑制肿瘤内的Tregs ，以便效应T细胞能够释放并产生杀死癌症的CD8+T细胞。
Vijayanand说："如果有一种口服药片可以解除Tregs ，对肿瘤学家来说是一笔巨大的财富。
不幸的是，试验中的21名患者中有12名不得不提前停止治疗，因为他们出现了结肠炎症，这种情况被称为结肠炎。"我们认为这种药物不会有毒性，那么为什么会发生这种情况呢？"维贾亚南德说。
LJI讲师Simon Eschweiler博士带头回头思考PI3Kd抑制剂的治疗到底是如何影响这些患者的免疫细胞。利用单细胞基因组测序，他表明，在增加肿瘤中抗肿瘤T细胞的过程中， PI3Kd抑制剂也阻止了一个特定的Treg细胞亚群对结肠的保护。没有Tregs的工作，被称为Th17和Tc17细胞的致病性T细胞就会进入并引起炎症和结肠炎。
很明显，这些癌症试验患者被给予的PI3Kd抑制剂剂量比他们需要的要大，免疫疗法使肠道中免疫细胞的微妙组成失去了平衡。
Eschweiler说，导致新研究中所看到的毒性的途径可能广泛适用于收容类似Treg细胞的其他器官，以及其他针对Treg细胞的免疫疗法，如抗CTLA-4 。