青蒿素 青蒿素发现始末
【青蒿素 青蒿素发现始末】
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"拿着黄花蒿，用两升水染一下，拧干汁液，就可以吃了."受古籍的启发，屠呦呦的团队将一种盲目的草药变成了拯救生命的现代药物。青蒿素类复方药物已成为疟疾治疗的首选，世界卫生组织已将通用药物计划纳入疟疾控制指南。21世纪以来，青蒿素及其衍生物已成为世界上抗疟疾的一线药物。从2000年到2015年，世界上可能患疟疾的人数减少了37%，疟疾患者死亡率减少了60%，挽救了620万人的生命。青蒿素来自一种叫做青蒿的草。这种草在中国的北方和南方随处可见。真的便宜得要命。它是如何成为永恒疟疾恶魔的克星的？是怎么发现的？战场一片匆忙，越南求援，中国寻找新药。1965年，越南战争爆发。美越军队在亚洲热带雨林中苦战，疟疾就像第三方，疯狂攻击战争双方。成千上万的官兵逃过枪林弹雨，被疟疾击倒，甚至活下来的也丧失了战斗力。疟原虫是一种疟疾病原体，潜伏在雌性蚊子体内。雌蚊叮咬人时，会随着雌蚊的口服液向人体内注射长梭形孢子。孢子进入人体后，随着血液流动而前进。它们先侵入肝细胞，在肝细胞中发育分裂繁殖，然后逃离坏死的肝细胞，钻入红细胞，再在红细胞中继续生长分裂。大量红细胞破裂，裂殖子代谢产物释放到血液中，引起一系列生理反应，如高热、畏寒、贫血、脾肿大，甚至死亡。这是一种古老的疾病，蚊子肆虐的地方，总有它神奇的影子。为了战胜疟疾，美国投入巨额科研经费，调动西方国家的制药力量，像研制战争武器一样，为侵略军研制新的抗滥用药物。相比之下，越南军队连喹啉类药物都没有。越南唯一的办法就是向中国寻求紧急帮助。1964年，毛泽东主席指示越南给予帮助，周恩来总理立即以军事项目的名义下令紧急研制新的抗疟药物。中国军事医学科学院立即采取了行动。这家医院的研究人员与西医齐头并进。第一，他们在现有喹啉类西药的基础上合成新药；二、中药重铬酸盐的研发。两年过去了，两条路都是死路。西医的研发是西方国家的强项。美、英、法、德里所有的大药厂都无法一起研发出有效的抗疟西药。基础薄弱的中国很难在西医上有所建树。然后就是选料失误，发现重铬酸盐毒性太大，无法使用。越南战场医疗救援突发事件频发。1967年5月23日，周恩来总理再次批示研发抗疟药新品，并在军事医学科学院设立“523办公室”，要求动员全国力量，打一场研制抗疟药新品的大仗。一时间，广西、云南等七省市的医疗力量被调动起来，无数的队伍深入深山、远野，采集各种中草药。但遗憾的是，3200种中草药都尝试过了，仍然没有令人满意的结果。“人海战术”在科技研发中没有用，科技研发需要专业精英和人才。当他遇到危险时，他被命令承担重任，开始专心研究。1969年1月，北京广安门医院参加抗疟研究的针灸师向“523办公室”负责人推荐:“中医所的屠呦呦是中西医结合的人才。她应该去找她研发新药。”R&D目标久久不能攻克，“523办公室”渴求人才。主任和副主任立即去了中医研究所。“523办公室”两位负责人查阅了屠呦呦的工作业绩，发现屠呦呦大学毕业仅三年，就在血吸虫病防治生药学研究方面取得两项成果，被评为“社会主义建设积极分子”，决定坚决使用屠呦呦。当时分配给屠呦呦的任务有两项:一是寻找新药；第二，继续对中药重铬酸盐大做文章，尽量摆脱重铬酸盐的毒性，解决服用后呕吐的问题。接到任务后，屠呦呦夜以继日地工作。她从历代本草书中的相关方剂中，收集、归纳出口服、外治、动植物、矿物等2000多种抗疟方剂，送往523室。但《疟疾单秘方集》并未引起相关部门的重视。屠呦呦等不及下面了，只好自己练了。可惜他试了一次又一次，效果都不好。在此期间，她研究过黄花蒿，但她错过了。古书上古人只说黄花蒿防治疟疾有效，没有说明黄花蒿的哪一部分入药，根。树叶？还是梗？另外，她选择黄花蒿的范围很有限，只能是北京药店的现货，所以她在实验中看到的是疗效不稳定，毒性大。此时，屠呦呦已经有点犹豫了。国内最尖端的科研部门和7个省市的同事尝试了数千种药方都没有成功。他们自己的科研团队设在北京，药材来源仅限于药店。能达到什么效果？这时，屠呦呦被调到海南疟疾实验室工作了半年。在那里，屠呦呦见证了疟疾的肆虐。尤其是脑型疟疾，一种剧烈的疾病可以马上被击倒。显微镜下，患者的一滴血上密布着疟原虫，临床上称之为“满天星”。这样的病人很少存活。想到越南雨林中被疟疾摧残的越南军民，在那里与美国作战并援助越南的中国军人，以及世界上生活在疟疾地区的亿万人民，屠呦呦深切地感受到医务工作者肩负着巨大的责任，决心把这项工作开展到底。1971年，越南战争进入最残酷阶段，中国南方抗疟需求巨大。卫生部、总后勤部卫生部、军医学院组织全国抗疟药品团队在广州举办抗疟药品认捐会。周恩来总理向会议发来电报，再次作出重要指示，要求加紧研制抗疟药物。全国抗疟高潮再次掀起。屠呦呦参加了会议。会后，她的工作不仅得到了相关部门的重视，还让她成立了一个四人的科研团队，以增加动物实验的规模。翻到古书《淘宝》，我们挖掘出了改革发展屠呦呦这种妙方的思路。她想知道为什么历代名医称赞的良药，比如黄花蒿，在今天人们试用时却没有明显的疗效。她又埋下头重读中医古籍。有一天，她在读东晋葛洪写的《肘后备急方》时，突然想起屠呦呦的一句话。"拿着黄花蒿，用一升水染一下，拧干汁液，就可以吃了."屠呦呦马上想到:泡榨果汁？为什么不用水煎呢？你是怕汤剂的高温还是酶的作用破坏了黄花蒿的疗效？有鉴于此，屠呦呦对青蒿进行60℃乙醚冷浸处理，然后将提取物注射到感染鼠疟的小鼠体内，发现对鼠疟的抑制率明显提高。这个结果让屠呦呦非常兴奋，证明低温提取是保证青蒿疗效的关键。后来她又用低沸点溶剂进一步处理黄花蒿，得到的提取物更有效、更稳定。1971年10月4日，广州会议后从屠呦呦体内提取191号药物样品时，动物实验显示出惊人的100%抑制率。屠呦呦和她的研究团队欣喜若狂。因为这意味着青蒿的提取物已经完全杀死了间日疟原虫，它也是人疟原虫的克星。药物实验必须以多种方式反复进行。当屠呦呦又吃了一批青蒿生药做实验时，疗效急剧下降。屠呦呦不得不从生药学的角度仔细研究青蒿。经过反复实验，屠呦呦和她的研究团队终于发现，青蒿中具有抗疟活性的部分在鲜叶中，而不是根和茎中；最佳采摘季节是黄花蒿即将开花的时刻。摸着这些规矩，屠呦呦知道为什么以前人们在黄花蒿面前会走弯路。随后，屠呦呦成功地将青蒿提取物分离成中性和酸性部分。后者毒性大，无抗疟药作用。屠呦呦去掉了这一部分，也解决了中草药的毒副作用。屠呦呦在确认中性部位为青蒿抗疟有效成分后，进行猴疟实验，也取得了理想的效果。历经千辛万苦，屡遭陷害，亲自试药验毒的前路已经破晓，但屠呦呦及其同事的健康却受到了极大的威胁。由于有关部门指挥失误，药厂不配合，屠呦呦不得不自己从市场上买了7个大桶，在一个没有通风设备的窝棚里用高挥发性有毒药物浸泡提取黄花蒿精华。屠呦呦常年在那里工作，污染严重，疲劳，营养缺乏。不幸的是，他得了中毒性肝炎。他的肝功能差到蛋白质倒置，满嘴牙疼，甚至松动脱落。但是她生病期间，工资会扣30%。1972年3月8日，在南京召开的全国抗疟研究会议上，屠呦呦第一次报告了自己的实验结果，全场激动不已。相关领导当即要求当年去门诊。屠呦呦高高兴兴回到北京，相信胜利在望，不希望一系列的麻烦等着她。第一，屠呦呦中午离开实验室的时候，实验室莫名其妙发生了火灾，烧毁了很多设备。然后有人贴了一张大字海报，公开宣称屠呦呦的实验过程有问题，黄花蒿提取物有毒，不能用于人类。有人在屠呦呦的背后，不知从哪里给猫狗喂了挥发性的东西，还让军方代表看了吃了之后的抽搐，以此证明屠呦呦所制药物的危害性。有些人相信这种诽谤。阴谋和恶意攻击，屠呦呦怒不可遏。她向医院领导、党组织和军方代表郑重发布“军令”:“有毒？好吧，我自己去药检，后果自负。但条件是，一旦证明该药无毒，临床领导必须立即放行，否则会过疟疾季节。”领导同意了她的要求，但也劝她要谨慎。屠呦呦毅然入院，勇敢地尝试服用临床剂量。屠呦呦成为第一个黄花蒿提取物的实验者，科研组的另外两位同志也开始了“自测毒”的实验，结果都是安全健康的，大家无话可说，领导同意新药临床应用。1973年，青蒿素一级衍生物二氢青蒿素在屠呦呦研制成功，抗疟效果提高十倍。许多临床实践证明，青蒿素具有“高效、快速、低毒”三大特点，疗效显著。按说，这是中国的知识产权，应该保密或受专利保护。可惜人家没看懂。1979年，一个曾在屠呦呦综合科研小组工作过的人，将青蒿素原料连同国外的一些原料一起偷偷带走，泄露给国外同行，甚至还带走了一些青蒿的种子。1981年10月，“青蒿素特别报告”国际会议在北京召开。根据有关部门的指示，屠呦呦被任命为首席采访人员，被迫说出最实质性内容的全部真相。在在座的六位医学专家中，凯菲尔德上校是一家美国陆军研究所的实验治疗学主任，他也在努力开发新的抗疟药物，但没有结果。就这样，中国人自己发明的青蒿素失去了保护。后来，欧洲一些聪明的毒贩开始悄悄行动。比如，一家瑞士制药公司与中国当局合作，早在上世纪90年代末就在北京郊区建厂，以青蒿素为基础生产抗疟药复方苯氟烯醇，然后在40多个国家申请专利。一家法国制药厂还与一家中国公司合作生产青蒿素衍生物，然后出口。屠呦呦发明了黄花蒿，但是她没有专利。很多部门都有相关的技术资料，大家都渴望与外商合作。让人痛心的是，她为人类做出了如此巨大的贡献，她获得的最高奖只是1979年国家发明奖的二等奖，奖金5000元，分配给她的只有200元。她的发明让很多企业赚了很多钱，而她自己的研究经费有时候是没有的。屠呦呦不是没有委屈，但是委屈归委屈，她的科研步伐一天也没有停下来。直到2011年9月23日，屠呦呦才因“发现青蒿素，拯救全球数百万生命”获得美国拉斯克奖。2015年屠呦呦获得诺贝尔生理医学奖，使中医在世界医学史上留下了沉重的贡献。青蒿素相关是中医还是西医？屠呦呦获得诺贝尔奖后，有人认为这意味着中药终于得到国际社会的认可，不再因药理机制不清、成分不清而受到批评；还有人指出，青蒿素的发现依赖于严格的现代制药手段，现代医学是最大的贡献者，中医的“不科学”依然存在。当然也有人指出，中西医结合才是我们应该得到的启发...青蒿素既是中药，也是西药。2015年，中国药科大学副校长、教育部长江学者特聘教授孔令贻在接受采访人员采访时表示，很多人习惯于用中药对抗化学药物。其实两者是息息相关的。化学药物来源于中药和天然药物，其治疗的物质基础是化学成分。1971年10月4日，受东晋葛洪“一把黄花蒿，两升水浸泡，绞汁，取其全部”的启发，屠呦呦用沸点较低的乙醚提取青蒿素，成功获得黄花蒿中性提取物“样品191号”。样品对间日疟原虫和猴疟原虫的抑制率达到100%。那么，从屠呦呦身上提取的青蒿素到底是中药还是西药呢？“现在临床上使用的青蒿素多为其衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。这些都是化学药品，不是中药，”孔令贻解释说。“但是青蒿素本身就是从黄花蒿中提取的纯化合物。根据目前的中西药审查方法，从中药中提取的天然化合物可视为中药的一个新类别。也可以算是一类新的化学药物。两条路都可以。”目前临床上使用青蒿素衍生物，很少直接使用青蒿素，因为纯化合物不溶于水。经筛选和毒性试验，合成的青蒿素衍生物具有抗疟效果好、水溶性高的特点。因此，青蒿素作为一种纯化合物，既可视为中药，也可视为西药。但青蒿素衍生物或其结构修饰已经通过化学反应，不再是纯化合物，属于化学药物范畴，应该算是西药。为什么青蒿因为疗效好而被“埋没”？早在1700年前，中医书籍就记载了黄花蒿对“疟疾寒热”的疗效，中国古代就有直接应用黄花蒿治疗疟疾的做法。然而，一个奇特的现象是，青蒿在中国历史上并没有被广泛使用，也没有被证明是一种有效的抗疟药。即使在《本草纲目》问世之后，疟疾在中国依然猖獗，史书上也有很多记载。甚至清朝康熙皇帝在1693年也患了疟疾，所有宫廷医生和民间中医都束手无策，后来吃了法国传教士提供的金鸡纳树皮粉才痊愈。有专家解释说，中国历史上很多药典记载黄花蒿主要用于治疗“疟疾的寒热”，但都有一个问题:没有给出科学的服用方法。孔令贻认为，经过严格的现代制药工艺，黄花蒿已经成为一种真正有用的药物。当屠呦呦确认青蒿粗提物对间日疟原虫和猴疟原虫有100%的抑制率时，一个现代制药工艺开始了。这种“提纯-复检-化学结构测定-毒性药效分析-动物试验-临床试验-提取工艺优化-生产工艺”的模式，是所有现代常规药物出厂上架前的必备流程。通过这种方法获得的青蒿素在治疗效果和毒副作用方面都非常清楚。这个过程与五行共存、君臣合作等中医理论无关。专家认为，青蒿素作为世界上一种新型抗疟药，与1820年诞生的老抗疟药喹啉、阿司匹林、吗啡等药物非常相似。本质是古人通过经验发现有些植物有特定的治疗方法，但只有通过现代方法提取一些有效成分，如柳树皮中的阿司匹林、金鸡纳树中的喹啉、罂粟花中的吗啡，当青蒿素从黄花蒿中剥离出来，成为真正疗效明确、不良反应少的药物，才能真正造福人类。这也是所有现代药物的研发路径。在这方面，青蒿素为中国传统医学树立了榜样。青蒿素保健品有必要买吗？“青蒿素”成名后，“青蒿素”广告下的“黄花蒿饼”、“野生干黄花蒿”等食品、保健品销量增加。侧重青蒿素概念的食物真的名副其实吗？有必要“补充”这种药用成分吗？"由黄花蒿和艾蒿制成的食物绝对不含青蒿素."科新食品营养信息交流中心业务部主任、壳牌网络食品“达人”阮在接受采访时表示，提取青蒿素的原植物是青蒿，属于菊科蒿属，还有黄花蒿和黄花蒿。这些蒿属植物外形相似，难以区分。严告诉采访人员，公众对这些蒿属植物产生困惑的原因之一与植物分类有关。“推广‘富含青蒿素’只是商家借机营销的一个噱头。”“高纯青蒿素胶囊”是进口产品。食品工程博士、美国普渡大学农业与生物系科普作家云·吴昕说，美国的网购平台上出售“高纯度青蒿素胶囊”，品牌不止一个，但生产商和销售商只能“暗示”消费者。这种“来自中国古代”的膳食补充剂具有抗肿瘤、改善心血管功能等神奇功效。这个“建议”其实是美国厂商推广膳食补充剂的惯用方式，因为“其实青蒿素的主要作用是治疗疟疾。消灭寄生虫还是有可能的。至于抗肿瘤功能，有科学家在研究，但目前的研究成果不足以支持这些功能作为证据，而另外一些功能有的还处于研究阶段，有的只是想象和大脑补充。”云无心说。中国中医科学院中医研究所所长陈世林研究员表示，食品补充剂不能用于宣传疗效，销售者这样宣传是违法的。如果用于治疗，青蒿素的剂型和剂量应严格规范，只能在获得药品批准的药厂生产。云无心也强调:“如果你得了疟疾，就应该去医院正规治疗。因为现代医学治疗疟疾，不仅会用青蒿素作为药物，还会和其他药物一起使用，所以效果更好。”正常人有必要“补充”青蒿素吗？陈世林告诉采访人员，青蒿素在医学上主要用于治疗疟疾，正常人没有必要为了保健而吃青蒿素。“‘这是一种三点式药物’，更不用说青蒿素也可能产生耐药性。“陈世林强调，消费者应该区分疾病防治药物和滋补药物的区别。如人参、黄芪、冬虫夏草等具有滋补作用，可用于保健；而青蒿素是一种防病治病的药，所以没病的人不要随便吃。云吴昕告诉采访人员，作为一种药物成分，临床试验表明，3%-4%的人服用青蒿素后会出现腹泻、呕吐等不良反应。作为一种草药，正常人大量服用青蒿素补充剂，可能存在肝损伤的风险。中国营养学会理事、中国农业大学食品科学学院营养与食品安全副教授范志红在接受采访时也提醒消费者:“在中国，保健品的生产和销售必须通过国家食品药品监督管理局的审批认证。从美国进口的膳食补充剂，这些国外的营养保健品必须在国内销售，还需要国家食品药品监督管理局的相关许可。"
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